Un simple test sanguin pourrait détecter un trouble mortel chez les femmes enceintes

Lorsque Leigh Ann Torres était à sa 29e semaine de grossesse, elle a connu une soudaine prise de poids de 14 livres ainsi qu’un terrible gonflement des jambes et des pieds. Lors d’une visite chez son médecin à Austin, au Texas, un test a révélé la présence de protéines dans ses urines, signe révélateur d’une maladie à évolution rapide appelée prééclampsie. Caractérisée par des symptômes tels qu’une hypertension artérielle persistante, une diminution des plaquettes sanguines, des maux de tête et des troubles visuels, la prééclampsie peut, de manière imprévisible, évoluer vers l’éclampsie (du grec eklampsis, ou « éclair »), une complication potentiellement mortelle caractérisée par des crises et un coma.

Malgré ces signes d’alerte clairs, Mme Torres a été renvoyée chez elle avec l’ordre d’acheter un moniteur domestique en vente libre pour tenir un journal de sa tension artérielle, et de se reposer au lit. Comme il n’y avait aucune amélioration une semaine plus tard, son médecin l’a envoyée à l’hôpital où elle a commencé le travail l’après-midi même. Elle a subi une césarienne et a donné naissance à de vraies jumelles avec neuf semaines d’avance. Elles ont passé 38 jours dans l’unité de soins intensifs néonatals, avec une assistance respiratoire au début, avant de rentrer chez elles. Torres a eu de la chance :  » Le néonatologiste a dit que les bébés étaient ennuyeux « , dit-elle,  » et l’ennui, c’est bien. « 

L’expérience de Torres, bien que terrifiante, était typique. Les signes et les symptômes de la prééclampsie ne se manifestent qu’après la 20e semaine de grossesse – à ce moment-là, les seules interventions consistent à surveiller étroitement la patiente ou à accoucher prématurément. Environ 2 à 8 % des femmes développeront une prééclampsie pendant leur grossesse, y compris celles qui ne présentent aucun facteur de risque connu, comme des antécédents d’hypertension artérielle, l’obésité, le fait d’avoir porté plus d’un enfant ou d’avoir moins de 18 ans ou plus de 40 ans. Sur les 10 millions de femmes enceintes dans le monde qui développent une prééclampsie chaque année, environ 76 000 en meurent. Et environ un demi-million de bébés meurent chaque année des suites d’une prééclampsie, dont 10 500 aux États-Unis.

Il existe de nouveaux protocoles de dépistage qui permettent de détecter la prééclampsie au début de la grossesse, lorsque l’intervention pour la prévenir est encore possible. Mais ils sont compliqués et coûteux à mettre en œuvre. C’est pourquoi certains chercheurs sont à la recherche d’un test simple, portable et peu coûteux, capable de détecter la prééclampsie au cours du premier trimestre.

Un test sanguin simple

On l’appelait autrefois  » la maladie des théories « , mais la prééclampsie est mystérieuse dans ses origines. Les hypothèses abondent, mais on pense que le placenta et son approvisionnement en sang jouent un rôle clé. Actuellement, le seul remède à la prééclampsie est la délivrance du placenta, explique Inkeri Lokki, immunologiste de la reproduction à l’université d’Helsinki. C’est « le plus grand indicateur que le placenta est à l’origine du problème », dit-elle.

Lokki étudie un marqueur de prééclampsie, appelé sFlt1, qui régule la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Au début d’une grossesse normale, les artères spiralées – vaisseaux sanguins maternels qui alimentent l’utérus comme un tuyau d’arrosage vrillé – s’ouvrent comme des entonnoirs pour baigner le fœtus de sang et d’oxygène. Dans la prééclampsie, explique Lokki, ce processus de « remodelage » ne se produit pas normalement, et l’ouverture de l' »entonnoir » est trop étroite pour offrir un apport sanguin adéquat au fœtus.

Au fil des ans, les chercheurs ont mis au point environ 70 modèles de prédiction de la prééclampsie. Beaucoup de ces tests ont été conçus pour détecter les marqueurs de la prééclampsie au cours du premier trimestre, explique le chercheur en génomique Noam Shomron, de l’Université de Tel Aviv en Israël. Mais comme les essais étaient basés sur un petit nombre d’échantillons avec très peu de contrôles, « aucun d’entre eux n’était substantiel ». Shomron dit.

Cela a peut-être changé cette année. Une étude de 2018 dirigée par Kypros Nicolaides, professeur de médecine fœtale au King’s College de Londres, a montré que la détection de la prééclampsie à l’aide d’une combinaison de 17 tests au premier trimestre est possible. Il s’agit du programme de dépistage de la prééclampsie, ou SPREE.

SPREE combine les facteurs de risque maternels et les antécédents médicaux avec le test de quatre prédicteurs de la prééclampsie entre la 11e et la 13e semaine de leur grossesse. Ces prédicteurs sont la pression artérielle de la mère, le débit sanguin dans les artères qui alimentent l’utérus et les niveaux de deux hormones placentaires : la protéine plasmatique A et le facteur de croissance placentaire, une protéine qui aide les vaisseaux sanguins placentaires à se développer.

L’essai SPREE, qui a recruté 16 747 femmes au Royaume-Uni en 2016, a montré que cette méthode de dépistage combinée peut détecter 82 % de tous les cas de prééclampsie prématurée. Un essai similaire, qui a inclus 26 941 femmes au Royaume-Uni, en Espagne, en Italie, en Belgique, en Grèce et en Israël et qui a été publié en 2017, a détecté 76 % des cas de prééclampsie prématurée.

Mais le protocole SPREE n’est pas une solution pratique pour de nombreux contextes cliniques. Ces méthodes de dépistage utilisent des algorithmes compliqués, des échographies sophistiquées et d’autres équipements souvent indisponibles pour les femmes et les médecins des pays à faible revenu. On peut également douter que ces nouvelles directives de dépistage soient rentables, même dans les pays riches, selon un article publié en 2017 dans Drugs.

C’est pourquoi Shomron et ses collègues prévoient de mettre au point un test sanguin portable et bon marché pour détecter la prééclampsie au premier trimestre, basé sur des marqueurs biomoléculaires. Dans son laboratoire de l’université de Tel Aviv, Shomron présente un appareil de séquençage de l’ADN de la taille d’un téléphone portable, fabriqué par Oxford Nanopore Technologies. À l’avenir, « cela pourrait être un test de prééclampsie », dit-il. Il suffirait d’une goutte de sang prélevée sur le doigt d’une patiente.

En août 2012, Shomron et Moshe Hod, professeur d’obstétrique et de gynécologie au Rabin Medical Center en Israël, se sont envolés pour Londres afin de rencontrer Nicolaides, qui suivait depuis des années une cohorte de 10 000 femmes britanniques, prélevant et conservant leur sang et leur plasma tout au long de leur grossesse. Nicolaides leur a donné des échantillons de sang congelé à rapporter dans leur laboratoire. Ensuite, Liron Yoffe, doctorante, a passé un an à séquencer les 20 millions de molécules d’ARN extraites de chacun des 75 échantillons de plasma. Elle s’est concentrée sur les micro-ARN – de courts ARN qui se collent à d’autres ARN pour en stopper l’expression – et sur les petits ARN non codants, car ces molécules jouent de nombreux rôles régulateurs dans la cellule et sont connues pour être impliquées dans des troubles où le corps est soumis à un stress physique. Yoffe a trouvé 25 ARN non codants et micro-ARN qui s’exprimaient différemment dans les échantillons de sang pré-éclampsie prélevés au cours du premier trimestre, par rapport aux échantillons témoins. Notamment, certains étaient associés à des symptômes évidents du trouble, comme le développement de nouveaux vaisseaux sanguins vers le placenta et la régulation de la pression artérielle.

En février 2018, Shomron et ses collègues ont publié un article dans Scientific Reports montrant qu’ils pouvaient détecter la prééclampsie en séquençant de petites molécules d’ARN non codant extraites d’échantillons de plasma prélevés au début de la grossesse. Un jour, explique Shomron, les cliniciens pourraient faire passer aux mères un simple test sanguin, puis mesurer et séquencer ces marqueurs d’ARN avec un équipement facilement disponible pour détecter la prééclampsie à un stade précoce.

La capacité de détecter la prééclampsie au premier trimestre donnerait aux médecins une fenêtre pour la traiter – avec un médicament en vente libre. De multiples études et des rapports anecdotiques remontant à 1979 ont indiqué que les femmes à haut risque de prééclampsie pourraient réduire leur risque en prenant de l’aspirine pendant la grossesse. Mais les résultats des essais cliniques étaient contradictoires, et le bénéfice de l’aspirine était parfois faible ou inexistant, surtout lorsqu’il était introduit après la 20e semaine de grossesse.

Mais récemment, Nicolaides a dirigé un essai clinique impliquant 1 620 femmes enceintes qui présentaient un risque élevé de prééclampsie à début précoce. Les résultats, publiés en 2017, ont montré que celles qui ont pris une dose quotidienne de 150 milligrammes d’aspirine à partir de la 11e à la 14e semaine de grossesse ont réduit leur risque de prééclampsie de 62 % par rapport à celles qui ont pris un placebo. De même, une méta-analyse de 2018 de 16 essais cliniques sur l’aspirine pour la prééclampsie, dirigée par l’épidémiologiste Stéphanie Roberge de l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) au Québec, a révélé que les femmes à haut risque qui prenaient une dose quotidienne d’aspirine réduisaient leur risque de prééclampsie d’environ 70 % – mais seulement si les femmes commençaient à prendre de l’aspirine avant la 16e semaine de grossesse, et seulement si leur dose quotidienne d’aspirine était supérieure à 100 milligrammes.

La façon dont l’aspirine réduit le risque de pré-éclampsie prématurée reste obscure, dit Roberge, mais le moment où l’efficacité se manifeste suggère qu’elle joue un rôle dans le remodelage des artères spiralées, un processus qui est achevé à la 16e ou 18e semaine de grossesse.

Réduire l’écart de mortalité

Malgré ces découvertes récentes et prometteuses, il existe déjà un énorme écart entre les taux de mortalité liés à la prééclampsie au Royaume-Uni, les États-Unis et le reste du monde. La proportion de tous les décès maternels dus à des « troubles hypertensifs de la grossesse », dont la majorité sont des cas de prééclampsie, est de 2,8 % au Royaume-Uni, de 7,4 % aux États-Unis et de 14 % dans le monde. Seules deux femmes sont mortes de prééclampsie et d’éclampsie au Royaume-Uni au cours des années 2012 à 2014, contre 200 décès par an dans les années 1950 – une réduction spectaculaire liée à l’amélioration du diagnostic, à l’accouchement en temps opportun et à l’utilisation prophylactique de l’aspirine, selon le professeur d’obstétrique Lucy Chappell et ses collègues du King’s College de Londres.

Les faibles taux de mortalité maternelle au Royaume-Uni ne sont pas un accident, dit Chappell, citant une enquête triennale appelée Confidential Enquiry into Maternal Deaths. Elle examine tous les décès maternels, met en évidence les domaines à améliorer, puis émet des recommandations. En revanche, il n’existe pas de processus d’examen similaire aux États-Unis, affirme Anupam B. Jena, professeur de politique de santé à l’université de Harvard. La plupart des traitements relèvent d’une « gestion médicale de base qui n’a pas vraiment changé depuis une ou deux décennies », dit-il. Aux États-Unis, le coût du traitement de la prééclampsie s’élève à 1,03 milliard de dollars pour les mères et à 1,15 milliard de dollars pour les nourrissons au cours des 12 premiers mois après la naissance, selon un rapport récent de Jena et de ses collègues dans l’American Journal of Obstetrics and Gynecology.

Bien que les nouveaux algorithmes de dépistage de la prééclampsie soient prometteurs, Chapell appelle à la prudence. « Chaque fois que quelqu’un arrive avec un nouveau modèle de prédiction, c’est très excitant », dit-elle. « Mais ce que nous devons voir, c’est s’il est validé dans d’autres populations. Est-ce que cela fonctionnera pour la prééclampsie en Haïti, en Amérique du Sud, au Royaume-Uni, au Japon ? » Comme Hod, elle note que le test SPREE pourrait bien fonctionner dans les pays à revenu élevé où l’accès aux ultrasons et aux tests sanguins est facile, mais qu’il serait probablement indisponible dans les pays plus pauvres, où certaines cliniques prénatales ne possèdent même pas de tensiomètre. Cela conforte la conviction de Hod qu’il faut un « guichet unique », un test moléculaire du premier trimestre qui peut être effectué avec un appareil portable.

Tout type de test du premier trimestre semble attrayant pour Torres, la femme atteinte de prééclampsie qui a donné naissance à des jumeaux. Les bébés nés prématurément à la suite d’une prééclampsie souffrent souvent de problèmes à vie, tels que l’infirmité motrice cérébrale, l’épilepsie, la cécité, la surdité et les troubles de l’apprentissage. Les filles de Torres, qui ont aujourd’hui 10 ans, subissent des effets mineurs mais persistants de leur naissance prématurée : des difficultés de motricité fine et des problèmes permanents pour faire de la trottinette ou du vélo ou pour jouer au softball, qui sont apparus vers leur 7e anniversaire. « Je lutte toujours contre les séquelles de leur prématurité », déclare Mme Torres, qui est aujourd’hui rédactrice en chef de Hand to Hold, une organisation à but non lucratif qui offre un soutien par les pairs aux familles dont les bébés se trouvent dans l’unité de soins intensifs néonatals. « Il est très difficile de surmonter cela et de se dire que rien de tout cela ne serait arrivé si je n’avais pas accouché prématurément. »