Rythmol

Mises en garde

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Effets arythmiques

La propafénone a provoqué des arythmies nouvelles ou aggravées. Ces effets arythmiques comprennent la mort subite et des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles telles que la fibrillation ventriculaire, la tachycardie ventriculaire, l’asystole et la torsade de pointes. Il peut également aggraver les contractions ventriculaires prématurées ou les arythmies supraventriculaires, et il peut prolonger l’intervalle QT. Il est donc essentiel que chaque patient traité par RYTHMOL fasse l’objet d’une évaluation électrocardiographique avant et pendant le traitement afin de déterminer si la réponse à RYTHMOL justifie la poursuite du traitement. Comme la propafénone prolonge l’intervalle QRS dans l’électrocardiogramme, les modifications de l’intervalle QT sont difficiles à interpréter.

Dans un essai américain non contrôlé, ouvert et multicentrique chez des patients présentant une tachycardie supraventriculaire (TSV) symptomatique, 1,9 % (9/474) de ces patients ont présenté une tachycardie ventriculaire (TV) ou une fibrillation ventriculaire (FV) pendant l’étude. Cependant, chez 4 des 9 patients, la tachycardie ventriculaire était d’origine auriculaire. Six des neuf patients qui ont développé des arythmies ventriculaires l’ont fait dans les 14 jours suivant le début du traitement.Environ 2,3 % (11/474) de tous les patients ont eu une récurrence de TVS pendant l’étude, ce qui pourrait être un changement dans le comportement arythmique des patients ou représenter un événement pro-arythmique. Les rapports de cas chez les patients traités par la propafénone pour une fibrillation auriculaire/flutter ont inclus une augmentation des contractions ventriculaires prématurées (PVC), une TV, une FV, une torsade de pointes, une asystole et un décès.

Dans l’ensemble des essais cliniques avec RYTHMOL (qui comprenaient des patients traités pour des arythmies ventriculaires, une fibrillation/flutter auriculaire et une TVP), 4,7 % de tous les patients ont présenté une arythmie ventriculaire nouvelle ou aggravée pouvant représenter un événement proarythmique (0,7 % était une augmentation des PVC ; 4,0 % une aggravation, ou une nouvelle apparition, d’une TV ou d’une FV). Parmi les patients qui ont présenté une aggravation de la TV (4 %), 92 % avaient des antécédents de TV et/ou de VT/VF, 71 % avaient une maladie coronarienne et 68 % avaient déjà subi un infarctus du myocarde. L’incidence de la proarythmie chez les patients souffrant d’arythmies moins graves ou bénignes, qui incluent les patients présentant une augmentation de la fréquence des PVC, était de 1,6 %. Bien que la plupart des événements proarythmiques se soient produits au cours de la première semaine de traitement, des événements tardifs ont également été observés et l’étude CAST suggère qu’un risque accru de proarythmie est présent tout au long du traitement.

Dans une étude sur la propafénone à libération prolongée (RYTHMOL SR®),il y avait trop peu de décès pour évaluer le risque à long terme pour les patients. Il y a eu5 décès, 3 dans le groupe groupé RYTHMOL SR (0,8%) et 2 dans le groupe placebo(1,6%). Dans la base de données globale de 8 études portant sur RYTHMOL SR et RYTHMOL à libération immédiate, le taux de mortalité était de 2,5 % par an sous propafénone et de 4,0 % par an sous placebo. L’utilisation concomitante de la propafénone avec d’autres agents antiarythmiques n’a pas été bien étudiée.

Masquage du syndrome de Brugada

Le syndrome de Brugada peut être démasqué après une exposition àRYTHMOL. Effectuez un ECG après l’initiation de RYTHMOL, et arrêtez le médicament si les changements sont évocateurs d’un syndrome de Brugada .

Utilisation avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT et des agents antiarythmiques

L’utilisation de RYTHMOL en association avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT n’a pas été étudiée de manière approfondie. Ces médicaments peuvent inclure de nombreux antiarythmiques, certaines phénothiazines, des antidépresseurs tricycliques et des macrolides oraux. Ne pas utiliser d’antiarythmiques de classe IA et III pendant au moins 5 demi-vies avant l’administration de RYTHMOL. Éviter l’utilisation de la propafénone avec les antiarythmiques de classe IA et III (y compris la quinidine et l’amiodarone). Il n’existe qu’une expérience limitée de l’utilisation concomitante d’antiarythmiques de classe IB ou IC.

Interactions médicamenteuses : Utilisation simultanée avec des inhibiteurs des isoenzymes 2D6 et 3A4 du cytochrome P450

La propafénone est métabolisée par les isoenzymes CYP2D6, CYP3A4 et CYP1A2. Environ 6% des caucasiens de la population américaine sont naturellement déficients en activité CYP2D6 et dans une mesure un peu moindre dans d’autres groupes démographiques. On peut s’attendre à ce que les médicaments qui inhibent ces voies CYP (comme la désipramine,la paroxétine, le ritonavir, la sertraline pour le CYP2D6 ; le kétoconazole, l’érythromycine, le saquinavir et le jus de pamplemousse pour le CYP3A4 ; et l’amiodarone et la fumée de tabac pour leCYP1A2) entraînent une augmentation des taux plasmatiques de propafénone.

Une exposition accrue à la propafénone peut entraîner des arythmies cardiaques et une activité bêta-bloquante exagérée. En raison de son métabolisme, l’association d’une inhibition du CYP3A4 et d’une déficience du CYP2D6 ou d’une inhibition du CYP2D6 chez les utilisateurs de propafénone est potentiellement dangereuse.Par conséquent, évitez l’utilisation simultanée de RYTHMOL avec un inhibiteur du CYP2D6 et un inhibiteur du CYP3A4.

Utilisation chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque

La propafénone exerce une activité inotrope négative sur le myocarde ainsi que des effets bêtabloquants et peut provoquer une insuffisance cardiaque manifeste.

Dans l’expérience des essais cliniques avec RYTHMOL, une insuffisance cardiaque congestive (ICC) nouvelle ou aggravée a été signalée chez 3,7 % des patients présentant une arythmie ventriculaire ; parmi ceux-ci, 0,9 % ont été considérés comme probablement ou définitivement liés à la propafénone HCl. Parmi les patients présentant une ICC probablement liée à la propafénone, 80 % présentaient une insuffisance cardiaque préexistante et 85 % une maladie des artères coronaires. L’ICC attribuable à la propafénone HCl s’est développée rarement ( < 0,2 %) chez les patients souffrant d’arythmie ventriculaire qui n’avaient pas d’antécédents d’ICC. Une ICC est survenue chez 1,9 % des patients étudiés présentant une FAP ou une TVP.

Dans un essai américain de RYTHMOL SR chez des patients présentant une FA symptomatique, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez 4 (1,0 %) patients recevantRYTHMOL SR (toutes doses confondues), contre 1 (0.8%) patient recevant le placebo.

Dérangements de la conduction

La propafénone ralentit la conduction auriculo-ventriculaire et peutaussi provoquer un bloc AV de premier degré lié à la dose. L’allongement moyen de l’intervalle PR et l’augmentation de la durée du QRS sont également liés à la dose. Ne pas administrer de propafénone aux patients présentant des défauts de conduction auriculo-ventriculaire et intraventriculaire en l’absence de stimulateur cardiaque.

L’incidence du bloc AV du premier degré, du deuxième degré et du troisième degré observée chez 2 127 patients souffrant d’arythmie ventriculaire était respectivement de 2,5 %, 0,6 % et 0,2 %. L’apparition d’un bloc AV du deuxième ou du troisième degré nécessite une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par le chlorhydrate de propafénone. Un bloc de branche (1,2 %) et un retard de conduction intraventriculaire (1,1 %) ont été signalés chez des patients recevant de la propafénone. Une bradycardie a également été rapportée (1,5 %).L’expérience chez les patients atteints du syndrome du nœud sinusal malade est limitée et ces patients ne doivent pas être traités par la propafénone.

Dans un essai américain. chez 523 patients ayant des antécédents de FA symptomatique traités par RYTHMOL SR, une bradycardie sinusale (taux < 50 battements/min) a été rapportée avec la même fréquence avec RYTHMOL SR et le placebo.

Effets sur le seuil des stimulateurs cardiaques

La propafénone peut modifier à la fois les seuils de stimulation et de détection des stimulateurs et défibrillateurs cardiaques implantés. Pendant et après le traitement, surveiller et reprogrammer ces dispositifs en conséquence.

Agranulocytose

Une agranulocytose a été rapportée chez des patients recevant de la propafénone. Généralement, l’agranulocytose est survenue au cours des 2 premiers mois de traitement par la propafénone et à l’arrêt du traitement, le nombre de globules blancs s’est normalisé habituellement au bout de 14 jours. Une fièvre inexpliquée ou une diminution du nombre de globules blancs, en particulier au cours des 3 premiers mois de traitement, justifient d’envisager la possibilité d’une agranulocytose ou d’une granulocytopénie. Demander aux patients de signaler rapidement tout signe d’infection tel que fièvre, mal de gorge ou frissons.

Utilisation chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique

La propafénone est fortement métabolisée par le foie. Un dysfonctionnement hépatique sévère augmente la biodisponibilité de la propafénone à environ70% contre 3 à 40% chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Chez 8 patients présentant une maladie hépatique modérée à sévère, la demi-vie moyenne était d’environ 9 heures. La biodisponibilité accrue de la propafénone chez ces patients peut entraîner une accumulation excessive. Surveiller attentivement les patients présentant une fonction hépatique altérée pour éviter des effets pharmacologiques excessifs .

Utilisation chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal

Approximativement 50 % des métabolites de la propafénone sont excrétés dans l’urine après l’administration de RYTHMOL.

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, surveiller les signes de surdosage.

Utilisation chez les patients atteints de myasthénie grave

Une exacerbation de la myasthénie grave a été rapportéependant le traitement par la propafénone.

Titres ANA élevés

Des titres ANA positifs ont été rapportés chez des patientsrecevant de la propafénone. Ils ont été réversibles à l’arrêt du traitement et peuvent disparaître même en cas de poursuite du traitement par la propafénone. Ces résultats de laboratoire n’étaient généralement pas associés à des symptômes cliniques, mais il existe un cas publié de lupus érythémateux induit par le médicament (test de provocation positif), qui a complètement disparu à l’arrêt du traitement. Évaluez soigneusement les patients qui développent un test ANA anormal et, si une élévation persistante ou aggravée des titres ANA est détectée, envisagez d’interrompre le traitement.

Amoindrissement de la spermatogenèse

Des troubles réversibles de la spermatogenèse ont étéendémontrés chez les singes, les chiens et les lapins après l’administration intraveineuse de fortes doses de propafénone. L’évaluation des effets de l’administration de RYTHMOL à court terme sur la spermatogenèse chez 11 sujets normaux a suggéré que la propafénoneproduisait une baisse réversible et à court terme (dans la plage normale) du nombre de spermatozoïdes.

Information pour les patients

Voir l’étiquetage pour les patients approuvé par la FDA (INFORMATION POUR LES PATIENTS).

Information pour les patients

  • On doit demander aux patients d’informer leurs fournisseurs de soins de santé de tout changement dans l’utilisation des médicaments en vente libre, des médicaments d’ordonnance et des suppléments. Le fournisseur de soins de santé doit évaluer les antécédents médicamenteux des patients, y compris toutes les préparations en vente libre, sur ordonnance et à base de plantes/naturelles pour celles qui peuvent affecter la pharmacodynamique ou la cinétique de RYTHMOL .
  • Les patients doivent également vérifier avec leurs fournisseurs de soins de santé avant de prendre un nouveau médicament en vente libre.
  • Si les patients présentent des symptômes qui peuvent être associés à une altération de l’équilibre électrolytique, tels qu’une diarrhée excessive ou prolongée, des sueurs, des vomissements ou une perte d’appétit ou de soif, ces conditions doivent être immédiatement signalées à leur fournisseur de soins de santé.
  • Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent PAS doubler la dose suivante si une dose est manquée. La dose suivante doit être prise à l’heure habituelle.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Études sur la dose orale maximale tolérée pendant toute la vie chez la souris(jusqu’à 360 mg/kg/jour, environ deux fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme sur une base mg/m²) et des rats (jusqu’à 270 mg/kg/jour, environ 3 fois la MRHDsur une base mg/m²) n’ont fourni aucune preuve d’un potentiel cancérogène pour le chlorhydrate de propafénone.

La propafénone HCl a été testée négative pour la mutagénicité dans le testAmes (salmonelle) et dans le test in vivo de létalité dominante chez la souris. Il a été testé négatif pour la clastogénicité dans le test d’aberration chromosomique des lymphocytes humains in vitro et dans les tests du micronoyau du rat et du hamster chinois, ainsi que dans d’autres tests in vivo pour les aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat et du hamster chinois et dans les spermatogonies.

Il a été démontré que le chlorhydrate de propafénone, administré par voie intraveineuse à des lapins, des chiens et des singes, diminuait la spermatogenèse. Ces effets étaient réversibles, n’ont pas été constatés après l’administration orale de propafénone HCl, ont été observés à des niveaux de dose létaux ou presque létaux et n’ont pas été observés chez les rats traités par voie orale ou intraveineuse . Le traitement de lapins mâles pendant 10 semaines avant l’accouplement à une dose orale de 120 mg/kg/jour (environ 2,4 fois la MRHD sur une base mg/m²) ou à une dose intraveineuse de 3,5mg/kg/jour (une dose affectant la spermatogenèse) n’a pas entraîné d’altération de la fertilité. Il n’y a pas non plus eu de preuve d’altération de la fertilité lorsque le chlorhydrate de propafénone a été administré par voie orale à des rats mâles et femelles à des niveaux de dose allant jusqu’à 270 mg/kg/jour (environ 3 fois la MRHD sur une base mg/m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse catégorie C

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. RYTHMOL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Données animales

Effets tératogènes : La propafénone s’est révélée embryotoxique (diminution de la survie) chez le lapin et le rat lorsqu’elle a été administrée à des doses ormalement toxiques de 150 mg/kg jour (environ 3 fois la dose maximale recommandée pour l’homme sur une base de mg/m²) et 600 mg/kg/jour (environ 6 fois la MRHD sur une base de mg/m²), respectivement. Bien que les doses tolérées par la mère (jusqu’à 270mg/kg/jour, environ 3 fois la MRHD sur une base mg/m²) n’aient produit aucun signe d’embryotoxicité chez le rat, la perte post-implantation était élevée dans tous les groupes de traitement chez le lapin (doses aussi faibles que 15 mg/kg/jour, environ 1/3 de la MRHD sur une base mg/m²).

Effets non tératogènes : Dans une étude où des rats femelles ont reçu des doses orales quotidiennes de propafénone de la mi-gestation jusqu’au sevrage de leur progéniture, des doses aussi faibles que 90 mg/kg/jour (équivalentes à la MRHD sur une base de mg/m²) ont produit une augmentation des décès maternels. Des doses de 360 mg/kg/jour ou plus (4 fois ou plus la MRHD sur une base de mg/m²) ont entraîné des réductions de la survie néonatale, du gain de poids corporel et du développement physiologique.

L’accouchement

On ne sait pas si l’utilisation de la propafénone pendant l’accouchement a des effets indésirables immédiats ou différés sur le fœtus, ou si elle prolonge la durée du travail ou augmente la nécessité d’un accouchement par forceps ou d’une autre intervention obstétricale.

Mères allaitantes

La propafénone est excrétée dans le lait maternel. En raison du potentiel d’effets indésirables graves de la propafénone chez les nourrissons allaités,décider de l’arrêt de l’allaitement ou de l’arrêt du médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la propafénone chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de RYTHMOL n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences dans les réponses entre les personnes âgées et les patients plus jeunes.En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, commençant habituellement à l’extrémité inférieure de la gamme de dosage, reflétant la plus grande fréquence de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.