Um teste simples ao sangue poderia detectar uma doença mortal em mulheres grávidas

Quando Leigh Ann Torres estava na sua 29ª semana de gravidez, ela experimentou um súbito aumento de peso de 14 libras juntamente com um terrível inchaço nas pernas e pés. Numa visita ao seu médico em Austin, Texas, um teste mostrou proteínas na sua urina – um sinal evidente de uma desordem rapidamente progressiva chamada pré-eclâmpsia. Caracterizada por sintomas incluindo tensão arterial elevada persistente, diminuição das plaquetas sanguíneas, dores de cabeça e perturbações visuais, a pré-eclâmpsia pode imprevisivelmente prosseguir para a eclâmpsia (do grego eklampsis, ou “relâmpago”), uma complicação com risco de vida caracterizada por convulsões e coma.

Apesar destes claros sinais de aviso, Torres foi enviada para casa com ordens para comprar um monitor doméstico de venda livre para manter um registo da sua tensão arterial, e para descansar na cama. Quando não houve melhorias uma semana mais tarde, o seu médico mandou-a para um hospital onde entrou em trabalho de parto na mesma tarde. Fez uma cesariana e deu à luz a gémeas idênticas nove semanas mais cedo. Passaram 38 dias na unidade de cuidados intensivos neonatais, com alguma assistência respiratória no início, antes de irem para casa. Torres teve sorte: “A neonatologista disse que os bebés eram aborrecidos,” diz ela, “e aborrecido é bom”

A experiência de Torres, embora assustadora, era típica. Os sinais e sintomas da pré-eclâmpsia só aparecem depois da 20ª semana de gravidez – o que indica que as únicas intervenções são para acompanhar de perto a paciente ou para dar à luz o bebé mais cedo. Cerca de 2 a 8% das mulheres desenvolverão pré-eclâmpsia durante a gravidez, incluindo aquelas sem factores de risco conhecidos, tais como um historial anterior de tensão arterial elevada, obesidade, carregar mais do que um bebé, ou ter menos de 18 anos ou mais de 40. Dos 10 milhões de mulheres grávidas em todo o mundo que desenvolvem pré-eclâmpsia todos os anos, cerca de 76.000 morrem. E cerca de meio milhão de bebés morrem todos os anos como resultado da pré-eclâmpsia, incluindo 10.500 nos Estados Unidos.

Há novos protocolos de rastreio que podem detectar a pré-eclâmpsia no início de uma gravidez, quando ainda é possível intervir para a prevenir. Mas a sua implementação é complicada e dispendiosa. É por isso que alguns investigadores procuram um teste simples, portátil e barato que possa detectar a pré-eclâmpsia no primeiro trimestre.

Um SIMPLES TESTE DE SANGUE

Após conhecida como “a doença das teorias”, a pré-eclâmpsia é misteriosa nas suas origens. As hipóteses abundam, mas pensa-se que a placenta e o seu fornecimento de sangue desempenham um papel fundamental. Actualmente, a única cura para a pré-eclâmpsia é a entrega da placenta, explica Inkeri Lokki, um imunologista reprodutivo da Universidade de Helsínquia. Este é “o maior indicador de que a placenta está na raiz do problema”, diz ela.

Lokki estuda um marcador de pré-eclâmpsia, chamado sFlt1, que regula o crescimento de novos vasos sanguíneos. No início de uma gravidez normal, as artérias espiraladas – vasos sanguíneos maternos que alimentam o útero como uma mangueira de jardim torcida – abrem-se como funis para banhar o feto com sangue e oxigénio. Na pré-eclâmpsia, diz Lokki, este processo de “remodelação” não ocorre normalmente, e a abertura do “funil” é demasiado estreita para oferecer um fornecimento de sangue adequado para o feto.

Ao longo dos anos, os investigadores desenvolveram cerca de 70 modelos de previsão para a pré-eclâmpsia. Muitos destes testes foram concebidos para detectar marcadores de pré-eclâmpsia no primeiro trimestre, diz o investigador genómico Noam Shomron, da Universidade de Tel Aviv em Israel. Mas como os ensaios se basearam num pequeno número de amostras com muito poucos controlos, “nenhum deles foi substancial”. Shomron diz.

Isso pode ter mudado este ano. Um estudo de 2018 conduzido por Kypros Nicolaides, professor de medicina fetal no King’s College London, mostrou que a detecção de pré-eclâmpsia utilizando uma combinação de 17 testes no primeiro trimestre é possível. Chama-se Programa de Rastreio da Pré-eclâmpsia, ou SPREE.

SPREE combina factores de risco materno e história médica com testes para quatro preditores de pré-eclâmpsia na 11ª a 13ª semana das suas gravidezes. Os preditores são a tensão arterial da mãe, o fluxo sanguíneo nas artérias que fornecem o útero, e os níveis de duas hormonas placentárias: a proteína A plasmática e o factor de crescimento da placenta, uma proteína que ajuda os vasos sanguíneos placentários a crescer.

O ensaio SPREE, que inscreveu 16.747 mulheres no Reino Unido em 2016, mostrou que este método combinado de rastreio pode detectar 82% de todos os casos de pré-eclâmpsia pré-termo. Um ensaio semelhante, que incluiu 26.941 mulheres no Reino Unido, Espanha, Itália, Bélgica, Grécia e Israel e foi publicado em 2017, detectou 76% dos casos de pré-eclâmpsia pré-termo.

Mas o protocolo SPREE não é uma solução prática para muitos cenários clínicos. Estes métodos de rastreio utilizam algoritmos complicados, sonografia sofisticada e outro equipamento muitas vezes indisponível para mulheres e médicos em países de baixos rendimentos. Existem também dúvidas sobre se estas novas directrizes de rastreio seriam rentáveis mesmo em países ricos, de acordo com um artigo publicado em Drugs.

É por isso que Shomron e colegas estão a planear desenvolver um teste de sangue barato e portátil para detectar pré-eclâmpsia no primeiro trimestre com base em marcadores biomoleculares. No seu laboratório na Universidade de Tel Aviv, Shomron segura um dispositivo de sequenciação de ADN portátil, de tamanho de telefone móvel, feito pela Oxford Nanopore Technologies. No futuro, “isto poderia ser um teste de pré-eclâmpsia”, diz ele. Só seria necessária uma gota de sangue do dedo de um paciente.

Em Agosto de 2012, Shomron e Moshe Hod, um professor de obstetrícia e ginecologia no Rabin Medical Center em Israel, voaram para Londres para se encontrarem com Nicolaides, que tinha seguido uma coorte de 10.000 mulheres britânicas durante anos, recolhendo amostras e armazenando o seu sangue e plasma durante toda a sua gravidez. Nicolaides deu-lhes amostras de sangue congelado para levarem para o seu laboratório. Em seguida, o estudante de doutoramento Liron Yoffe passou um ano a sequenciar os 20 milhões de moléculas de RNA extraídas de cada uma das 75 amostras de plasma. Concentrou-se em micro-RNAs – RNAs curtos que se colam a outros RNAs para parar a sua expressão – e RNAs pequenos, não codificadores, porque estas moléculas têm muitos papéis reguladores na célula e são conhecidas por estarem envolvidas em desordens em que o corpo está sob stress físico. Yoffe encontrou 25 RNAs não codificadores e micro-RNAs que foram expressos de forma diferente nas amostras de sangue pré-eclâmpsia colhidas no primeiro trimestre, em comparação com os controlos. Notavelmente, alguns estavam associados a sintomas óbvios da doença, tais como o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos na placenta e a regulação da pressão arterial.

Em Fevereiro de 2018, Shomron e os seus colegas publicaram um artigo em Relatórios Científicos mostrando que podiam detectar pré-eclâmpsia sequenciando pequenas moléculas de RNA não codificantes extraídas de amostras de plasma colhidas no início da gravidez. Um dia, explica Shomron, os clínicos poderiam dar às mães um simples teste de sangue, depois medir e sequenciar estes marcadores de RNA com equipamento prontamente disponível para detectar a pré-eclâmpsia cedo.

A capacidade de detectar a pré-eclâmpsia no primeiro trimestre daria aos médicos uma janela para a tratar – com um medicamento de venda livre. Estudos múltiplos e relatórios anedóticos que remontam a 1979 indicaram que as mulheres com elevado risco de pré-eclâmpsia poderiam reduzir o seu risco ao tomarem aspirina durante a gravidez. Mas os resultados dos ensaios clínicos eram contraditórios, e o benefício da aspirina era por vezes pequeno ou inexistente, especialmente quando foi introduzida após a 20ª semana de gravidez.

Mas recentemente, Nicolaides liderou um ensaio clínico envolvendo 1.620 mulheres grávidas que estavam em alto risco de pré-eclâmpsia precoce. Os resultados, publicados em 2017, mostraram que aqueles que tomaram uma dose diária de 150 miligramas de aspirina com início na 11ª a 14ª semana de gravidez reduziram o seu risco de pré-eclâmpsia em 62% em comparação com aqueles que tomaram um placebo. Do mesmo modo, uma meta-análise de 2018 de 16 ensaios clínicos de aspirina para pré-eclâmpsia, conduzida pela epidemiologista Stéphanie Roberge do Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Serviços Sociais (INESSS) do Québec, descobriu que as mulheres de alto risco que tomavam uma dose diária de aspirina reduziam o seu risco de pré-eclâmpsia em cerca de 70 por cento – mas apenas se as mulheres começassem a tomar aspirina antes da 16ª semana de gravidez, e apenas se a sua dose diária de aspirina fosse superior a 100 miligramas.

Como a aspirina reduz o risco de pré-eclâmpsia pré-termo permanece pouco claro, diz Roberge, mas o momento da eficácia sugere que desempenha um papel na remodelação das artérias em espiral, um processo que está completo por 16 a 18 semanas de gravidez.

CLANDO A MORTALIDADE GAP

Apesar destas recentes e promissoras descobertas, já existe uma enorme lacuna nas taxas de mortalidade por pré-eclâmpsia entre o Reino Unido, os E.U.A., e o resto do mundo. A proporção de todas as mortes maternas por “perturbações hipertensivas da gravidez”, a maioria das quais pré-eclâmpsia, é de 2,8% no Reino Unido, 7,4% nos EUA e 14% a nível global. Apenas duas mulheres morreram de pré-eclâmpsia e eclâmpsia no Reino Unido durante os anos de 2012 a 2014, em comparação com 200 mortes por ano nos anos 50 – uma redução dramática relacionada com a melhoria do diagnóstico, parto atempado e uso profilático de aspirina, segundo a professora de obstetrícia Lucy Chappell e os seus colegas do King’s College London.

As baixas taxas de mortalidade materna no Reino Unido não são um acidente, diz Chappell, citando um inquérito trienal chamado Confidential Enquiry into Maternal Deaths (Inquérito Confidencial sobre Mortes Maternais). Este inquérito analisa todas as mortes maternas, destaca as áreas a melhorar e depois emite recomendações. Pelo contrário, não existe um processo de revisão semelhante nos EUA, diz Anupam B. Jena, professora de política de cuidados de saúde na Universidade de Harvard. A maior parte do tratamento é “uma gestão médica muito básica que não mudou realmente durante uma ou duas décadas”, diz ele. Nos EUA, o custo do tratamento da pré-eclâmpsia é de $1,03 mil milhões para as mães e $1,15 mil milhões para os bebés durante os primeiros 12 meses após o nascimento, de acordo com um relatório recente de Jena e colegas no American Journal of Obstetrics and Gynecology.

Embora os novos algoritmos de rastreio da pré-eclâmpsia sejam promissores, Chapell insta à prudência. “Sempre que alguém inventa um novo modelo de previsão, é muito excitante”, diz ela. “Mas o que precisamos de ver é se ele é validado noutras populações. Será que vai funcionar para a pré-eclâmpsia no Haiti, na América do Sul, no Reino Unido, no Japão”? Tal como Hod, ela observa que os testes SPREE podem funcionar bem em países de alto rendimento com fácil acesso a ultra-sons e testes sanguíneos, mas provavelmente não estariam disponíveis em países mais pobres, onde algumas clínicas pré-natais não possuem sequer um monitor de tensão arterial. Isto dá apoio à crença de Hod de que é necessário um “balcão único”, teste molecular de primeiro trimestre que pode ser feito com um dispositivo portátil.

Um tipo de teste de primeiro trimestre soa apelativo para Torres, a mulher com pré-eclâmpsia que deu à luz gémeos. Os bebés que pariram prematuramente em resultado da pré-eclâmpsia sofrem frequentemente de problemas para toda a vida, tais como paralisia cerebral, epilepsia, cegueira, surdez e distúrbios de aprendizagem. As meninas de Torres, que têm agora 10 anos de idade, experimentam efeitos menores mas persistentes do seu nascimento prematuro: dificuldades com a motricidade fina e desafios contínuos com andar de scooters e bicicletas ou jogar softball, que surgiram por volta dos seus 7 anos de idade. “Ainda luto com os efeitos secundários da sua prematuridade”, diz Torres, que é agora o editor executivo da Hand to Hold, uma organização sem fins lucrativos que fornece apoio de pares às famílias com bebés na unidade de cuidados intensivos neonatais. “É muito difícil ultrapassar isso, e dizer, ‘nada disto teria acontecido se eu não tivesse dado à luz mais cedo'”