Ritmol

Avisos

Incluído como parte da secção PRECAUÇÕES.

PRECAUÇÕES

Efeitos pro-rítmicos

Propafenona causou novas arritmias ou agravou as arritmias. Tais efeitos proarrítmicos incluem morte súbita e arritmias ventriculares com risco de vida, tais como fibrilação ventricular, taquicardia ventricular, assistolia e torsade de pointes. Pode também agravar as contracções ventriculares prematuras ou as arritmias supraventriculares, e pode prolongar o intervalo QT. É portanto essencial que cada paciente que recebe RYTHMOL seja avaliado electrocardiograficamente antes e durante a terapia para determinar se a resposta ao RYTHMOL apoia a continuação do tratamento. Porque a propafenona prolonga o intervalo QRS no electrocardiograma, as alterações no intervalo QT são difíceis de interpretar .

Num estudo de doentes internados com taquicardia supraventricular sintomática (SVT), 1,9% (9/474) destes doentes tiveram taquicardia ventricular (VT) ou fibrilação ventricular (VF) não controlada e aberta durante o estudo. No entanto, em 4 dos 9 pacientes, a taquicardia ventricular foi de origem atrial. Seis dos nove pacientes que desenvolveram arritmias ventriculares fizeram-no no prazo de 14 dias após o início da terapia.Cerca de 2,3% (11/474) de todos os pacientes tiveram uma recorrência de SVT durante o estudo, o que poderia ter sido uma alteração do comportamento arrítmico dos pacientes ou representar um evento proarrítmico. Relatos de casos em pacientes tratados compropafenona para fibrilação/flutuação atrial incluíram aumento das contracções ventriculares prematuras (PVCs), VT, VF, torsade de pointes, assistolia, e morte.

Todos os ensaios clínicos com RYTHMOL (que incluíram pacientes tratados para arritmias ventriculares, fibrilação/flutuação atrial, ePSVT), 4,7% de todos os pacientes tiveram arritmias ventriculares novas ou agravadas possivelmente representando um evento proarrítmico (0,7% foi um aumento de PVCs; 4,0% de aumento, ou nova aparência, de VT ou VF). Dos pacientes que tiveram um agravamento do VT (4%), 92% tinham um historial de VT e/ou VT/VF, 71% tinham doença arterial coronária,e 68% tinham um enfarte do miocárdio prévio. A incidência de proarrítmia nos doentes internados com arritmias menos graves ou benignas, que incluem doentes com um aumento da frequência de PVC, foi de 1,6%. Embora a maioria dos eventos proarrítmicos tenha ocorrido durante a primeira semana de terapia, também foram observados eventos tardios e o estudo CAST sugere que o risco aumentado de proarritmia está presente durante todo o tratamento.

Num estudo de propafenona de libertação prolongada (RYTHMOL SR®), houve muito poucas mortes para avaliar o risco a longo prazo para os pacientes. Registaram-se 5 mortes, 3 no grupo combinado RYTHMOL SR® (0,8%) e 2 no grupo placebo(1,6%). Na base de dados global RYTHMOL SR e RYTHMOL de divulgação imediata de 8 estudos, a taxa de mortalidade foi de 2,5% por ano em propafenona e 4,0% por ano em placebo. O uso simultâneo de propafenona com outros agentes antiarrítmicos não foi bem estudado.

Síndrome de Brugada sem máscara

Síndrome de Brugada pode ser desmascarada após exposição a RYTHMOL. Realizar um ECG após a iniciação do RYTHMOL, e descontinuar as mudanças de fármacos se estas sugerirem a Síndrome de Brugada .

Utilizar com Fármacos que Prolonguem o Intervalo QT e Agentes Antiarrítmicos

O uso de RYTHMOL em conjunto com outros fármacos que prolonguem o intervalo QT não tem sido estudado extensivamente. Tais drogas podem incluir muitos antiarrítmicos, algumas fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, e macrólidos orais. Retenham os agentes antiarrítmicos de classe IA e III para pelo menos 5 meias-vidas antes de serem doseados com RYTHMOL. Evitar a utilização de propafenona com agentes antiarrítmicos das classes IA e III (incluindo quinidina e amiodarona). Há apenas uma experiência limitada com o uso concomitante de antiarrítmicos ClassIB ou IC.

Drug Interactions: Utilização simultânea com inibidores do citocromo P450 Isoenzymes 2D6 e 3A4

Propafenona é metabolizada por CYP2D6, CYP3A4, e CYP1A2isoenzymes. Aproximadamente 6% dos caucasianos na população dos EUA são naturalmente deficientes em actividade de CYP2D6 e, em certa medida, em outros grupos demográficos. Drogas que inibem estas vias de CYP (tais como desipramina, paroxetina, ritonavir, sertralina para CYP2D6; cetoconazol, eritromicina, saquinavir, e sumo de toranja para CYP3A4; e amiodarona e fumo de tabaco para CYP1A2) podem causar um aumento dos níveis plasmáticos de propafenona.

Uma maior exposição à propafenona pode levar a cardiacarritmias e a uma actividade exagerada de bloqueio beta-adrenérgico. Devido ao seu metabolismo, a combinação de inibição de CYP3A4 e deficiência de CYP2D6 ou inibição de CYP2D6 em utilizadores de propafenona é potencialmente perigosa. Por conseguinte, evite o uso simultâneo de RYTHMOL com um inibidor de CYP2D6 e um inibidor de aCYP3A4.

Utilizar em doentes com histórico de insuficiência cardíaca

Propafenona exerce uma actividade inotrópica negativa sobre o miocárdio, bem como efeitos de betabloqueio e pode provocar uma insuficiência cardíaca evidente.

Na experiência de ensaio clínico com RYTHMOL, a insuficiência cardíaca congestiva (ICC) nova ou piorada foi relatada em 3,7% dos pacientes com arritmia ventricular; desses 0,9% foram considerados provavelmente ordefinitamente relacionados com propafenona HCl. Dos pacientes com CHF provavelmente relacionados com propafenona, 80% tinham insuficiência cardíaca preexistente e 85% tinham arteridisease coronária. CHF atribuível à propafenona HCl desenvolveu-se raramente ( < 0,2%) pacientes com arritmia inventricular que não tinham antecedentes de CHF. A CHF ocorreu em 1,9% dos pacientes estudados com PAF ou PSVT.

Num ensaio norte-americano de RYTHMOL SR em pacientes com FA assintomática, foi relatada insuficiência cardíaca em 4 (1,0%) pacientes que receberam RYTHMOL SR (todas as doses), em comparação com 1 (0.8%) doentes que recebem placebo.

Perturbações de condução

p>Propafenona retarda a condução atrioventricular e pode também causar bloqueio AV de primeiro grau relacionado com a dose. O prolongamento médio do intervalo PR e os aumentos na duração do QRS também estão relacionados com a dose. Não dar topatias propafenona com defeitos de condução atrioventricular e intraventricular na ausência de um pacemaker .

A incidência de bloqueio AV de primeiro grau, segundo grau, e terceiro grau observada em 2.127 pacientes com arritmia ventricular foi de 2,5%, 0,6%, e 0,2%, respectivamente. Desenvolvimento de bloqueio AV de segundo ou terceiro grau requiresa redução na dosagem ou descontinuação da propafenona HCl. Foi relatado um bloqueio de ramo (1,2%) e um atraso na condução intraventricular (1,1%) em doentes internados que receberam propafenona. Foi também relatada bradicardia (1,5%). A experiência em doentes com síndrome do nó sinusal doente é limitada e estes doentes não devem ser tratados com propafenona.

Num E.U.A. Em 523 pacientes com histórico de sintomaticAF tratados com RYTHMOL SR, a bradicardia sinusal (taxa < 50 batimentos/min) foi relatada com a mesma frequência com RYTHMOL SR e placebo.

Efeitos no limiar do marcapasso

Propafenona pode alterar tanto o limiar de estimulação como o limiar de detecção dos marcapassos e desfibriladores implantados. Durante e após a terapia, monitorizar e reprogramar estes dispositivos em conformidade.

Agranulocitose

Agranulocitose tem sido relatada em doentes que recebem propafenona. Geralmente, a agranulocitose ocorreu nos primeiros 2 meses de terapia com propafenona e, após a interrupção da terapia, a contagem de brancos normalizada em 14 dias. Febre inexplicável ou diminuição da contagem de células brancas, particularmente durante os 3 meses iniciais da terapia, justificam a consideração de uma possível agranulocitose ou granulocitopenia. Instruir os doentes a relatar prontamente quaisquer sinais de infecção como febre, dor de garganta, ou arrepios.

Utilizar em doentes com disfunção hepática

Propafenona é altamente metabolizada pelo fígado. A disfunção do fígado aumenta a biodisponibilidade da propafenona para aproximadamente70% em comparação com 3 a 40% em doentes com função hepática normal. Em 8 pacientes com doença hepática moderada a grave, a meia-vida média foi de aproximadamente 9 horas. O aumento da biodisponibilidade da propafenona nestes doentes pode resultar numa acumulação inexcessiva. Monitorizar cuidadosamente os doentes com função hepática prejudicada para efeitos farmacológicos excessivos .

Uso em doentes com disfunção renal

Aproximadamente 50% dos metabolitos de propafenona são excretados na urina após a administração de RYTHMOL.

Em doentes com função renal debilitada, monitorizar sinais de sobredosagem .

Utilizar em doentes com Myasthenia Gravis

Exacerbation of myasthenia gravis has been reportedduring propafenone therapy.

Elevated ANA Titers

Positive ANA titers have been reported in patientsreceiving propafenone. Foram reversíveis após a cessação do tratamento e podem desaparecer mesmo perante a continuação da terapia com propafenona. Os resultados dos laboratórios não foram geralmente associados a sintomas clínicos, mas há um caso publicado de lúpus eritematoso induzido por fármacos (rechamada positiva); resolvido completamente após a interrupção da terapia. Avaliar cuidadosamente os pacientes que desenvolvem um teste de ANA anormal e, se for detectada a persistência ou o agravamento dos títulos de ANA, considerar a interrupção da terapia.

Spermatogénese deficiente

Desordens reversíveis de espermatogénese têm-se manifestado em macacos, cães e coelhos após alta dose de administração intravenosa de propafenona. A avaliação dos efeitos da administração de RYTHMOLadministração de curto prazo na espermatogénese em 11 sujeitos normais sugeriu que a propafenoneproduziu uma queda reversível de curto prazo (dentro do intervalo normal) na contagem de espermatozóides.

Informação de Aconselhamento a Pacientes

Ver a rotulagem de pacientes aprovada pela FDA (PATIENT INFORMATION).

Informação a Pacientes

  • Os pacientes devem ser instruídos a notificar os seus prestadores de cuidados de saúde de qualquer alteração na utilização de medicamentos de venda livre, prescrição e suplementos. O prestador de cuidados de saúde deve avaliar o historial médico dos pacientes, incluindo todos os medicamentos de venda livre, prescrição e preparações naturais/de ervas para aqueles que possam afectar a farmacodinâmica ou a cinética do RYTHMOL .
  • Os pacientes devem também verificar com os seus prestadores de cuidados de saúde antes de tomarem um novo medicamento de venda livre.
  • Se os pacientes apresentarem sintomas que possam estar associados a alterações do equilíbrio electrolítico, tais como diarreia excessiva ou prolongada, suor, vómitos, ou perda de apetite ou sede, estas condições devem ser imediatamente comunicadas ao seu prestador de cuidados de saúde.
  • Os pacientes devem ser instruídos a NÃO duplicar a dose seguinte se uma dose for esquecida. A dose seguinte deve ser tomada no momento habitual.

Toxicologia não clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade

Estudos de dose oral máxima tolerada em ratos(até 360 mg/kg/dia), cerca do dobro da dose máxima diária oral humana recomendada numa base mg/m²) e ratos (até 270 mg/kg/dia, cerca de 3 vezes o MRHDon numa base mg/m²) não forneceram provas de um potencial carcinogénico para a forpropafenona HCl.

Propafenona HCl testada negativa para mutagenicidade no testeAmes (salmonela) e no teste in vivo mortal dominante em ratos. O testednegativo de clastogenicidade foi testado no ensaio de aberrações cromossómicas de linfócitos humanos in vitro e nos testes do micronúcleo de hamster chinês e de rato, e outros testes in vivo para aberrações cromossómicas na medula de rato e na medula de hamster chinês e espermatogónia.

Propafenona HCl, administrada por via intravenosa a coelhos, cães e macacos, demonstrou diminuir a espermatogénese. Estes efeitos foram reversíveis, não foram encontrados após a dosagem oral de propafenona HCl, foram detectados a níveis letais ou próximos da dose letal e não foram observados em ratos, nem por via oral nem por via intravenosa. O tratamento de coelhos machos durante 10 semanas antes do acasalamento com uma dose oral de 120 mg/kg/dia (cerca de 2,4 vezes o MRHD numa base mg/m²) ou uma dose intravenosa de 3,5mg/kg/dia (uma dose de espermatogénese – dose reparadora) não resultou em evidência de fertilidade prejudicada. Também não houve evidência de fertilidade prejudicada quando o HCl de propafenona foi administrado oralmente a ratos machos e fêmeas a níveis de dose até 270 mg/kg/dia (cerca de 3 vezes o MRHD numa base mg/m²).

Utilizar em populações específicas

Gravidez

Categoria de Gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. RYTHMOL só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Dados Animais

Efeitos Teratogénicos: Foi demonstrado que a propafenona é embriotóxica (diminuição da sobrevivência) em coelhos e ratos quando administrada em doses oralmenalmente tóxicas de 150 mg/kg/dia (cerca de 3 vezes a dose máxima recomendada ao homem numa base mg/m²) e 600 mg/kg/dia (cerca de 6 vezes o MRHDon numa base mg/m²), respectivamente. Embora as doses toleradas maternalmente (até 270mg/kg/dia, cerca de 3 vezes a dose máxima recomendada de MRHD numa base mg/m²) não tenham produzido qualquer evidência deembryotoxicidade em ratos, a perda pós-implantação foi elevada em todos os grupos de tratamento de coelhos (doses tão baixas como 15 mg/kg/dia, cerca de 1/3 do MRHD numa base mg/m²).

Efeitos não-teratogénicos: Num estudo em que ratos fêmeas receberam doses orais diárias de propafenona desde o meio da gestação até ao desmame dos seus descendentes, doses tão baixas como 90 mg/kg/dia (equivalente ao MRHD numa base mg/m²) produziram aumentos nas mortes maternas. Doses de 360 ormore mg/kg/dia (4 ou mais vezes o MRHD numa base mg/m²) resultaram em reduções na sobrevivência neonatal, no aumento do peso corporal e no desenvolvimento fisiológico.

Labor e parto

Não se sabe se o uso de propafenona duringlabor ou parto tem efeitos adversos imediatos ou retardados no feto, ou se prolonga a duração do parto ou aumenta a necessidade de parto com fórceps ou outra intervenção obstétrica.

Mães amamentadoras

Propafenona é excretada no leite humano. Devido ao potencial para reacções adversas graves em lactentes amamentados com propafenona, decidir se interromper a amamentação ou não, tendo em conta a importância do fármaco para a mãe.

O uso pediátrico

A segurança e eficácia da propafenona em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

O uso geriátrico

Estudos clínicos de RYTHMOL não incluíram números suficientes de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se respondem de forma diferente de indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e os mais jovens. Em geral, a selecção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, normalmente iniciando-se na extremidade baixa da gama de dosagem, reflectindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal, ou cardíaca, e da concomitante terapia de doenças ou outros fármacos.