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Em pessoas vivendo com VIH (PVHS), o comprometimento imunitário deve-se em grande parte a uma diminuição das células CD4+ linfócitos T (CD4), resultando num aumento das taxas de morbilidade e mortalidade associadas ao vírus da imunodeficiência humana (VIH) à medida que a contagem de células CD4+ decresce. Anteriormente, era comum adiar o início da terapia anti-retroviral(ART) em PLWH assintomática até que a sua contagem de células CD4+ diminuísse abaixo do limiar de acertain, o que mudou ao longo dos anos com base em directrizes actualizadas, aumentando o acesso ao ART, e baixando os preços dos medicamentos. Há provas crescentes de que a iniciação precoce da combinação ART/ ART altamente activa oferece benefícios mesmo em indivíduos com contagem de células CD4+ elevada, como demonstrado em ensaios como o estudo START (1) e o estudo Temprano (2).

O ensaio START foi um ensaio controlado aleatório que inscreveu PLWH com uma contagem de células CD4+ superior a 500 células/μL. O desfecho primário foi qualquer evento sério relacionado com a SIDA, evento sério não relacionado com a SIDA, ou morte por qualquer causa. Os resultados deste ensaio mostraram que o desfecho primário ocorreu em significativamente menos indivíduos que foram iniciados imediatamente no ART, em vez de quando a sua contagem de células CD4+ caiu abaixo de 350 células/μL. Além disso, mais de dois terços dos pontos finais primários ocorreram em PLWH com uma contagem de células CD4+ superior a 500 células/μL. O estudo Temprano foi um estudo factorial 2 por 2, 1:1 de superioridade tripla de PLWH inscrito com uma contagem de células CD4+ inferior a 800 células/μL. Os participantes foram inscritos num de quatro grupos de tratamento: ART diferido com base nos critérios específicos de cada país da OMS no momento do estudo, ART diferido mais 6 meses de terapia preventiva de 6 meses de tratamento (IPT), início precoce/imediato do ART, e início precoce/imediatoART mais 6 meses de IPT. O principal ponto final foi um composto de doenças relacionadas com a SIDA, cancro que não definia a SIDA, doença bacteriana invasiva não definidora da SIDA, ou morte por qualquer causa. O risco de morte ou doença grave relacionada com o VIH era independentemente mais baixo nos grupos ART e IPT iniciais em comparação com os grupos ART e não IPT diferidos.

Como resultado destes estudos e outros, há um consenso generalizado de que as PVVS devem ser iniciadas no ART o mais cedo possível após o diagnóstico do VIH para prevenir morbilidade e mortalidade desnecessárias associadas ao início diferido do ART. Além disso, Tempranoprocedeu provas de que o TPI pode ajudar a prevenir a morbilidade e mortalidade relacionadas com a tuberculose. Embora a maioria das mortes relacionadas com a SIDA ocorram em PVVS com uma contagem de células CD4+<350 células/μL, os resultados destes ensaios mostram que as PVVS no TARV com contagem de células CD4+ mais elevada ainda experimentam uma morbilidade e mortalidade significativas, tanto de causas infecciosas como não infecciosas. A contagem de células CD4+ e a medição do HIVRNA (carga viral do HIV ou LV) continuam a ser os dois marcadores mais frequentemente utilizados para monitorizar a recuperação imunológica e a eficácia do tratamento para indivíduos em TARV, mas a evidência crescente mostra que estes marcadores são insuficientes para o prognóstico da morbilidade e mortalidade não relacionada com a SIDA em indivíduos viralmente suprimidos no TARV. Existem outros marcadores que podem ajudar a prever a morbilidade e mortalidade nesta população?

CD8+ contagem de células T-lymphocyte (CD8+) aumenta em resposta à infecção aguda e permanece elevada no VIH e outras infecções crónicas. A relação CD4:CD8 diminui naturalmente com a idade, está associada ao aumento da mortalidade, e é mais marcante tanto na inflamação aguda como crónica (3). Assim, foi sugerido que tanto a contagem de células CD8+ como a relação CD4:CD8 talvez marcadores prognósticos adicionais de morbilidade e mortalidade em PVCH. Antes da ARTiniciação, os níveis combinados de CD4+ e CD8+ linfócitos T permanecem constantes, com um declínio gradual das células CD4+ e um aumento das células CD8+ até à transição da infecção pelo HIV para a SIDA, onde se observa uma acentuada linha de contenção tanto nas células CD4+ como nas CD8+ (4). Após o início do ART, observou-se uma correlação negativa entre as alterações na contagem de células CD4+ e CD8+ (5) com um aumento na contagem de células CD4+ e uma diminuição na contagem de células CD8+. Isto sugere que uma contagem decrescente de células CD8+ ou um aumento da relação CD4:CD8, juntamente com o HIVVL indetectável, poderiam ser marcadores para um tratamento anti-retroviral eficaz e um bom prognóstico.

Num recente número de Doenças Infecciosas Clínicas, Trickeyet al. relatam a sua investigação sobre se o rácio CD4:CD8 ou a contagem de células CD8+ está independentemente associado à mortalidade relacionada com todas as causas, SIDA e não-SIDA em PVHS em TARV com contagem suprimida de células VL HIV e CD4+ ≥350 cells/μL (3). Utilizaram dados da Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC), uma colecção de13 coortes europeias e norte-americanas de PLWH. Os participantes elegíveis foram inscritos entre 1996 e 2010, tinham de ser ingénuos na ART, e tinham a idade de ⩾16 anos quando começaram a tomar ART com pelo menos três medicamentos anti-retrovirais. O acompanhamento começou após o início do ART quando a contagem de células CD4+ do participante atingiu pela primeira vez 350 células/μL ou superior, uma contagem de células CD8+ foi registada pela primeira vez, e o VIH VL foi <200 cópias/μL ou indetectável.

Resultados primários foram todas as causas e rácios de risco de mortalidade específicos da causa fortertiles de CD4:CD8 ratio ,CD8+ contagem de células, e a forma das associações usando espinhas cúbicas. A causa de morte foi determinada por códigos CID-10 ou texto livre, e para esta última classificação, dois clínicos classificaram independentemente cada morte. Se a causa de morte não pudesse ser incluída nos códigos CID-10 ou no teste gratuito, as mortes eram rotuladas como “não classificáveis”, e se a causa de morte fosse desconhecida, estas mortes eram rotuladas como “desconhecidas”. As mortes devidas a uma condição de definição da SIDA e/ou que ocorreram quando houve uma contagem de células CD4+ <100 células/μL foram classificadas como relacionadas com a SIDA. Todas as outras mortes, excluindo as mortes “desconhecidas”, foram consideradas não relacionadas com a SIDA.

Para todos os indivíduos aos 10 anos, após o início do ART, a contagem média de células CD8++ declinou de 1.040 células/μL na linha de base para 942 células/μL a 1 ano e planas em torno de 930 células/μL, o que está acima do intervalo de209-924 células/μL que é considerado normal na população geral(6). A contagem média de células CD4+ aumentou em vez disso de 507 para 678 células/μL a 10 anos; a relação média CD4:CD8 aumentou de 0,49 na linha de base para 0,58 a 1 ano, depois mais gradualmente para 0,73 ao fim de 10 anos, ainda significativamente mais baixa do que a relação média CD4:CD8 de 1.8 na população geral (6).

CD8+ contagens de células mostraram uma associação em forma de U com toda a mortalidade, com as taxas de mortalidade mais baixas perto do valor mediano de contagem de células CD8+ e as taxas mais altas nos extremos de contagem de células CD8+. A maior taxa de mortalidade por todas as causas foi associada à maior contagem de células CD8+. Esta associação foi estatisticamente significativa, mas não prognóstica para a mortalidade por todas as causas; a relação CD4:CD8 não mostrou associação com a mortalidade por todas as causas. Do mesmo modo, a contagem de células CD8+ tinha uma associação em U com a mortalidade não relacionada com a SIDA, mas isto não era estatisticamente significativo nem prognóstico. Não houve associação com o rácio CD4:CD8 e a mortalidade não relacionada com a SIDA. Em contrapartida, a contagem de células CD8+ e o rácio CD4:CD8 estavam ambos associados à mortalidade relacionada com a SIDA a um grau estatisticamente significativo (P=0,016 e 0,037, respectivamente).a mortalidade relacionada com a SIDA diminuiu com o aumento do rácio CD4:CD8 e com a diminuição da contagem de células CD8+. Os tertis superiores do rácio CD4:CD8 e a contagem de células CD8+ foram ambos prognósticos para as mortes relacionadas com a SIDA. O rácio de risco ajustado (aHR) para a mortalidade relacionada com a SIDA para o tertil CD4:CD8 inferior versus médio (referência) foi de 1,28 (95% CI, 0,95-1,73); o aHR para o tertil CD8+ superior versus médio foi de 1,36 (95% CI,1,01-1,84). Tanto o rácio CD4:CD8 como a contagem de células CD8+ foram prognósticos para mortes relacionadas com a SIDA a um grau estatisticamente significativo.

Assim, nem o rácio CD4:CD8 nem a contagem de células CD8+ mostraram qualquer prognóstico para prever a mortalidade por todas as causas em PLWH nesta população. Este estudo tinha como amostra o tamanho de quase 50.000 indivíduos, o que era significativamente maior quando comparado com estudos anteriores. Os indivíduos incluídos neste estudo provinham de uma grande variedade de países através de uma variedade de cenários de recursos elevados, pelo que estes resultados são susceptíveis de ser generalizáveis a cenários semelhantes. Embora os autores do estudo tenham verificado que o rácio CD4:CD8 e a contagem de células CD8+ não eram prognósticos para a mortalidade por todas as causas, houve outras observações interessantes deste estudo. Tanto a razão CD4:CD8 baixa como a contagem de células CD8+ alta foram associadas ao aumento da mortalidade por todas as causas, sugerindo que houve mortalidade excessiva relacionada com a SIDA numa população com HIV VL suprimida e contagem de células CD4+ relativamente alta. Além disso, a contagem de células CD8+ diminuiu acentuadamente após o início do TARV, mas manteve-se numa linha de base acima da de uma população geral. Isto sugere uma necessidade de diagnóstico precoce do VIH e iniciação do ART antes que a contagem de células CD8+ se eleve a níveis que podem ser difíceis de recuperar de.

Hoenigl et al. analisaram rácios CD4/CD8 em 90 indivíduos diagnosticados com infecção aguda pelo VIH (IAH) entre 2007-2014 em relação a (I)sinais e sintomas de IAH e (II) iniciação precoce versus retardada de anti-retrovirais (7). Verificaram que os rácios CD4/CD8 eram significativamente mais baixos naqueles que relatavam sinais e sintomas do IAH na altura do diagnóstico do VIH, em comparação com aqueles que não relatavam sintomas. Além disso, rácios CD4/CD8 mais baixos foram associados a uma maior duração dos sinais e sintomas do AHI e foram observados naqueles que procuraram atenção médica para os seus sintomas. Finalmente, o início muito precoce da TARV (dentro de 40 dias após a data estimada da infecção) foi associado a um aumento tão significativo em comparação com o início tardio da TARV (mais de 40 dias desde a data estimada da infecção). Assim, a iniciação muito precoce do TARV pode levar a um maior aumento nos rácios CD4/CD8.

Temos ainda muito a aprender sobre a razão pela qual as PVCH com imunidade reconstituída ainda sofrem de maior morbilidade e mortalidade, tanto por causas infecciosas como não infecciosas, do que a população em geral. Embora a contagem de células CD8+ pareça ser um marcador de inflamação crónica, este biomarcador por si só não parece prognosticar de forma fiável a mortalidade relacionada com a Sida em PLWH. Mais investigação sobre a patogénese da inflamaçãocrónica associada ao VIH, melhores biomarcadores candidatos para diagnosticar isto,e melhores opções de tratamento são todas claramente justificadas.