Pepcid

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Farmacologia Clínica em Adultos

Efeitos IG

PEPCID é um inibidor competitivo dos receptores de histamina H2. A principal actividade farmacológica clinicamente importante de PEPCID é a inibição da secreção gástrica. Tanto a concentração ácida como o volume da secreção gástrica são suprimidos por PEPCID, enquanto as alterações na secreção de pepsina são proporcionais ao volume produzido.

Em voluntários normais e hipersecretores, PEPCID inibiu a secreção gástrica basal e nocturna, bem como a secreção estimulada por alimentos e pentagastrina. Após a administração oral, o início do efeito anti-secretário ocorreu no espaço de uma hora; o efeito máximo foi dose-dependente, ocorrendo no espaço de uma a três horas. A duração da inibição da secreção por doses de 20 e 40 mg foi de 10 a 12 horas.

Dose oral nocturna única de 20 e 40 mg inibiu a secreção de ácido basal e nocturno em todos os sujeitos; a secreção de ácido gástrico meannocturno foi inibida em 86% e 94%, respectivamente,durante um período de pelo menos 10 horas. As mesmas doses administradas de manhã, a secreção ácida estimulada por alimentos, em todos os sujeitos. A supressão média foi de 76% e 84%, respectivamente, 3 a 5 horas após a administração, e 25% e30%, respectivamente, 8 a 10 horas após a administração. Em alguns sujeitos que receberam a dose de 20 mg, contudo, o efeito anti-secretário foi dissipado em 6-8 horas. Não houve efeito cumulativo com doses repetidas. O pH intra-gástrico entorno foi aumentado por doses nocturnas de 20 e 40 mg de PEPCID para valores médios de 5,0 e 6,4, respectivamente. Quando PEPCID foi administrado após o rompimento, o pH interdigestivo diurno basal a 3 e 8 horas após 20 ou 40 mg de PEPCID foi aumentado para cerca de 5,

PEPCID teve pouco ou nenhum efeito no jejum ou níveis de gastrina sérica pós-prandial. O esvaziamento gástrico e a função pancreática exócrina não foram afectados por PEPCID.

Outros efeitos

Efeitos sistémicos de PEPCID no SNC, nos sistemas cardiovascular, respiratório ou endócrino não foram notados estudos de farmacologia inclinada. Além disso, não foram notados efeitos antiandrogénicos. (Ver REACÇÕES DE ADVERSO.) Os níveis de hormonas séricas, incluindo prolactina, cortisol, tiroxina (T4), e testosterona, não foram alterados após tratamento com PEPCID.

Farmacocinética

PEPCID é absorvido de forma incompleta. A biodisponibilidade das doses orais é de 40-45%. A biodisponibilidade pode ser aumentada pelos alimentos, ou ligeiramente diminuída pelos antiácidos; no entanto, estes efeitos não têm qualquer consequência clínica. PEPCID sofre um metabolismo mínimo na primeira passagem. Após doses orais, os níveis plasmáticos máximos ocorrem em 1-3 horas. Os níveis plasmáticos após doses múltiplas são semelhantes aos que se verificam após doses únicas. Quinze a20% de PEPCID no plasma é ligado à proteína. PEPCID tem uma semi-vida de eliminação de 2,5-3,5 horas. PEPCID é eliminado por vias renais (65-70%) emetabólicas (30-35%). A depuração renal é de 250-450 mL/min, o que indica excreção sometubular. Vinte e cinco a 30% de uma dose oral e 65-70% de dose anintravenosa são recuperados na urina como composto inalterado. O únicometabolito identificado no homem é o S-óxido.

Existe uma relação estreita entre os valores de creatininineclearance e a meia-vida de eliminação de PEPCID. Em doentes com insuficiência renal grave, ou seja, clearance de creatinina inferior a 10 mL/min, a semi-vida de PEPCID para eliminação da creatinina pode exceder 20 horas e pode ser necessário ajustar os intervalos de ordenação de dose em insuficiência renal moderada e grave (ver PRECAUÇÕES, DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Em doentes idosos, não há alterações clinicamente significativas na farmacocinética de PEPCID. Contudo, em doentes idosos com função renal diminuída, a depuração do fármaco pode diminuir (ver PRECAUÇÕES, Uso Geriátrico).

Estudos Clínicos

Ulcera Duodenal

Num estudo multicêntrico, duplo-cego nos EUA, em doentes ambulatórios com úlcera duodenal endoscopicamente confirmada, PEPCID administrado oralmente foi comparado com placebo. Como mostra a Tabela 1, 70% dos pacientes tratados com PEPCID40 mg h.s. foram curados até à semana 4.

Tábua 1 : Pacientes com Úlceras Duodenais Curas Confirmadas Endoscopicamente

PEPCID 40 mg h.s.
(N = 89)
PEPCID 20 mg b.i.d.
(N = 84)
PEPCID 20 mg b.i.d.
(N = 84)
Placebo h.s.
(N = 97)
Semana 2 **32% **38% 17%
Semana 4 ***70% **67% 31%
***Diferente significativamente diferente do placebo (p < 0.001)

Patientes não curados até à semana 4 continuaram no estudo. Na semana 8, 83% dos doentes tratados com PEPCID tinham cicatrizado contra 45% dos doentes tratados com placebo. A incidência de cicatrização de úlceras com PEPCID foi significativamente mais elevada do que com placebo em cada ponto temporal com base na proporção de úlceras cicatrizadas endoscopicamente confirmadas.

Neste estudo, o tempo para alívio da dor diurna e nocturna foi significativamente mais curto para os pacientes que receberamPEPCID do que para os pacientes que receberam placebo; pacientes que receberam PEPCID também antiácido demasiado inútil do que os pacientes que receberam placebo.

Transformação a longo prazo das úlceras duodenais

PEPCID, 20 mg p.o. h.s, foi comparado com placebo h.s. como terapia de manutenção em dois estudos multicêntricos duplo-cegos de pacientes com úlceras duodenais saradas endoscopicamente confirmadas. No estudo dos EUA, a incidência de úlceras observadas em 12 meses em doentes tratados com placebo foi 2,4 vezes maior do que nos doentes tratados com PEPCID. Os 89 pacientes tratados com PEPCID tiveram uma incidência acumulada de úlcera observada de 23,4% em comparação com uma incidência de úlcera observada de 56,6% nos 89 pacientes que receberam placebo (p < 0,01). Estes resultados foram confirmados num estudo internacional onde a incidência acumulada de úlcera observada no prazo de 12 meses nos 307 pacientes tratados com PEPCID foi de 35,7%, em comparação com uma incidência de 75,5% nos 325 pacientes tratados com placebo(p < 0.01).

Ulcera gástrica

Tanto num estudo multicêntrico americano como num internacional, duplo-cego em doentes com úlcera gástrica benigna activa confirmada endoscopicamente, PEPCID administrado oralmente, 40 mg h.s,foi comparado com placebo h.s. Foram permitidos antiácidos durante os estudos, mas o consumo não foi significativamente diferente entre o PEPCID e placebogroups. Como mostra a Tabela 2, a incidência de cura de úlceras (desistências contadas como não curadas) com PEPCID foi estatisticamente melhor do que placebo às semanas 6 e 8 no estudo dos EUA, e às semanas 4, 6 e 8 no estudo internacional, com base no número de úlceras que curaram, confirmado por endoscopia.

Tabela 2 : Pacientes com Úlceras Gástricas Cicatrizadas Endoscopicamente Confirmadas

>>31%

****78%


U.S. Estudo Estudo Internacional
PEPCID 40 mg h.s.
(N=74)
Placebo h.s.
(N=75)
PEPCID 40 mg h.s.
(N=149)
Placebo h.s.
(N=145)
Week 4 45% 39% †47%
Week 6 †66% 44% †65% 46%
Semana 8 64% †80% 54%
*****,† Estatisticamente muito melhor do que placebo (p ≤ 0.05,p ≤ 0.01 respectivamente)

Tempo para completar o alívio da dor diurna e nocturna foi estatisticamente mais curto para pacientes que receberam PEPCID do que para pacientes que receberam placebo; contudo, em nenhum dos estudos houve uma diferença estatisticamente significativa na proporção de pacientes cuja dor foi aliviada até ao final do estudo (semana 8).

Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE)

PEPCID administrado oralmente foi comparado com placebo num estudo americano que inscreveu doentes com sintomas de DRGE e sem evidência endoscópica de erosão ou ulceração do esófago.PEPCID 20 mg a.i.d. foi estatisticamente significativamente superior a 40 mg h.s. e a placebo em proporcionar um resultado sintomático bem sucedido, definido como uma melhoria moderada ou excelente dos sintomas (Quadro 3).

Tabela 3 : % Resultado sintomático bem sucedido

>>>>>d colspan=”4″>†† p ≤ 0.01 vs Placebo
PEPCID 20 mg b.i.d.
(N=154)
PEPCID 40 mg h.s.
(N=149)
Placebo
(N=73)
Semana 6 82†† 69 62

Por duas semanas de tratamento,foi observado um sucesso sintomático numa maior percentagem de pacientes a tomarPEPCID 20 mg b.i.d. em comparação com placebo (p ≤ 0.01).

Aumento sintomático e cura da erosão e ulceração verificadas endoscopicamente foram estudadas em ensaios com duas etapas adicionais. A cura foi definida como a resolução completa de todas as erosões ou ulcerações visíveis com endoscopia. O estudo dos EUA comparando PEPCID 40 mg b.i.d. a placebo e PEPCID 20 mg b.i.d. mostrou uma percentagem significativamente maior de cura para PEPCID 40 mg b.i.d. nas semanas 6 e 12 (Tabela4).

Table 4 : % EndoscopicHealing – U.S. Estudo

>d colspan=”4″>†††† p ≤ 0.01 vs Placebo
‡ p ≤ 0.05 vs PEPCID 20 mg b.i.d.
‡‡ p ≤ 0.01 vsPEPCID 20 mg b.i.d.

PEPCID 40 mg b.i.d.
(N=127)
PEPCID 20 mg b.i.d.
(N=125)
Placebo
(N=66)
Week 6 48†††,‡‡ 32 18
Week 12 69†††,‡ 54††† 29

Como em comparação com placebo, os pacientes que receberam PEPCID tiveram um alívio mais rápido da azia diurna e nocturna e uma maior percentagem de pacientes experimentou um alívio completo da azia nocturna. Estas diferenças foram estatisticamente significativas.

No estudo internacional,quando PEPCID 40 mg p.o. b.i.d. foi comparado com ranitidina 150 mg p.o. b.i.d., observou-se uma percentagem significativamente maior de cura comPEPCID 40 mg b.i.d. na semana 12 (Tabela 5). Não houve, contudo, qualquer diferença significativa entre os tratamentos no alívio dos sintomas.

Tabela 5 : % EndoscopicHealing – International Study

>52

PEPCID 40 mg b.i.d.
(N=175)
PEPCID 20 mg b.i.d.
(N=93)
Ranitidina 150 mg b.i.d.
(N=172)
Semana 6 48 42
Semana 12 71‡‡‡ 68 60
‡‡‡ p ≤ 0.05 vs Ranitidine150 mg b.i.d.

Pathological Hypersecretory Conditions (e.g, Síndrome de Zollinger-Ellison, Adenomas Endócrinos Múltiplos)

Em estudos de doentes com condições hipersecretoras patológicas como a Síndrome de Zollinger-Ellison com ou sem adenomas endócrinos múltiplos, PEPCID inibiu significativamente a secreção gastricida e controlou os sintomas associados. As doses administradas oralmente de 20 a 160 mg q 6 h mantiveram a secreção de ácido basal abaixo de 10 mEq/hr; as doses iniciais foram tituladas de acordo com a necessidade individual do paciente e os ajustamentos subsequentes foram necessários com o tempo em alguns pacientes. PEPCID foi bem tolerado a estes altos níveis de dose por períodos prolongados (superiores a 12 meses) em oito pacientes, e não foram relatados casos de ginecomastia,aumento dos níveis de prolactina, ou impotência, que foram considerados como sendo devidos à droga.

Farmacologia Clínica em Pacientes Pediátricos

Farmacocinética

Quadro 6 apresenta dados farmacocinéticos de ensaios clínicos e um estudo publicado em pacientes pediátricos ( < 1 ano de idade; N=27) dado a famotidina I.V. 0,5 mg/kg e estudos não publicados de pequenos números de doentes pediátricos (1-15 anos de idade) a quem foi administrada famotidina por via intravenosa. As áreas sob a curva (AUCs) são normalizadas com uma dose de 0,5 mg/kg I.V. para pacientes pediátricos de 1-15 anos de idade e comparadas com uma dose intravenosa extrapolada de 40 mg em adultos (extrapolação baseada em resultados obtidos com uma dose de 20 mg I.V. para adultos).

Tábua 6 : PharmacokineticParametersa of Intravenous Famotidine

>2688 + 847

>(N=11) 1-11 anos (N=20)

aValores são apresentados como meios ± SD, a menos que se indique o contrário.
bMean value only.
cEstudo de centro único. dMulticenter study.
Age (N=número de pacientes) Area Sob a Curva (AUC) (ng-hr/mL) Limpeza Total (Cl) (L/hr/kg) Volume de Distribuição (Vd) (L/kg) Eliminação Metade…vida (T½) (horas)
0-1 monthc(N=10) NA 0.13 + 0.06 1.4 + 0.4 10.5 + 5.4
0-3 monthsd(N=6) 0.21 + 0.06 1.8 + 0.3 8.1 + 3.5
> 3-12 mesessd 1160+474 0,49 + 0.17 2,3 + 0,7 4,5 + 1,1
1089 ±834 0.54 ± 0,34 2,07 ± 1,49 3,38 ± 2,60
11-15 anos (N=6) 1140±320 0,48 ± 0,14 1,5 ± 0,4 2,3 ± 0.4
Adult (N=16) 1726b 0,39 ± 0,14 1,3 ± 0,2 2,83 ± 0,99

Alimpeza de plasma é reduzida e a semi-vida de eliminação é prolongada em pacientes pediátricos 0-3 meses de agecomparação a pacientes pediátricos mais velhos. Os parâmetros farmacocinéticos para pacientes pediátricos, idades > 3 meses-15 anos, são comparáveis aos obtidos para adultos.

Estudos de biodisponibilidade de 8 pacientes pediátricos (11-15 anos de idade) mostraram uma biodisponibilidade oral média de 0,5 comparada com valores para adultos de 0,42 a 0,49. Doses orais de 0,5 mg/kg de AUCsof 645 ± 249 ng-hr/mL e 580 ± 60ng-hr/mL em pacientes pediátricos < 1 ano de idade (N=5) e em pacientes pediátricos de 11-15 anos de idade, respectivamente, em comparação com 482 ± 181 ng-hr/mL inadimplentes tratados com 40 mg por via oral.

Farmacodinâmica

Farmacodinâmica da famotidinâmica foram avaliadas em 5 pacientes pediátricos de 2-13 anos de idade utilizando o modelo sigmóide Emaxmodel. Estes dados sugerem que a relação entre a concentração sérica de offamotidina e a supressão do ácido gástrico é semelhante à observada no estudo de adultos (Tabela 7).

Tabela 7 : Farmacodinâmica da famotidina usando o modelo Emax higmóide

Pacientes pediátricos

> dados de um estudo> b) doentes adultos com hemorragia gastrointestinal superior

EC50 (ng/mL)*
26 ± 13
a) sujeitos adultos saudáveis 26.5 ± 10,3
18,7 ± 10,8
*Concentração de soro de offamotidina associada a 50% de redução máxima de ácido gástrico. Os valores são apresentados como médias ± SD.

Cinco estudos publicados (Tabela8) examinaram o efeito da famotidina no pH gástrico e duração da supressão de ácidos em pacientes pediátricos. Embora cada estudo tivesse uma concepção diferente, os dados de supressão de ácidos ao longo do tempo são resumidos como se segue:

Tabela 8

Dosagem Route Effecta Número de pacientes (faixa etária)
0.5 mg/kg, dose única I.V. pH gástrico > 4 durante 19,5 horas (17,3, 21,8)c 11 (5-19 dias)
0.3 mg/kg, dose única I.V. pH gástrico > 3,5 para 8,7 ± 4,7b horas 6 (2-7 anos)
0.4-0,8 mg/kg I.V. pH gástrico > 4 para 6-9 horas 18 (2-69 meses)
0,5 mg/kg, dose única I.V. a > 2 aumento de unidade de pH acima da linha de base em pH gástrico para > 8 horas 9 (2-13 anos)
0.5 mg/kg b.i.d. I.V. pH gástrico > 5 para 13,5 ± 1,8b horas 4 (6-15 anos)
0,5 mg/kg b.i.d. oral pH gástrico > 5 para 5,0 ± 1,1b horas 4 (11-15 anos)
aValores relatados na literatura publicada.
bMeans ± SD.
cMean(95% intervalo de confiança).

A duração do efeito offamotidina I.V. 0.5 mg/kg em pH gástrico e supressão de ácidos foi demonstrado no mesmo estudo ser mais longo em pacientes pediátricos < 1 mês de idade do que em pacientes pediátricos mais velhos. Esta maior duração da supressão de ácido gástrico é consistente com a diminuição da depuração em pacientes pediátricos < 3 meses de idade (ver Tabela 6).