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Selenium Treatment Effect in Auto-Imuno Hashimoto Thyroiditis na população macedónia

Nevena Manevskaa, b, Sinisa Stojanoskia, Tanja Makazlievaa

aInstituto de Fisiopatologia e Medicina Nuclear, Universidade de Ss. Cyril e Methodius, Skopje, Macedónia
bAutor correspondente: Nevena Manevska, Instituto de Fisiopatologia e Medicina Nuclear, Universidade de Ss. Cyril e Methodius, Str. Madre Teresa, No. 17, 1000 Skopje, Macedónia

p>Manuscrito submetido a 11 de Março de 2019, aceite a 20 de Março de 2019
Título breve: Tratamento de Hashimoto e Selénio na Macedónia
doi: https://doi.org/10.14740/jem551

  • Abstract
  • Introdução
  • Materiais e Métodos
  • Resultados
  • Discussão

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Abstract

Fundo: O selénio (Se), um mineral traço necessário para os seres humanos, tem a concentração mais elevada na glândula tiróide e é conhecido pelas suas propriedades anti-oxidantes e anti-inflamatórias. Muitos estudos relataram que Se tem uma relação estreita com a tiroidite auto-imune de Hashimoto (HT), caracterizada pela presença de auto-anticorpos anti-tiróide peroxidase (aTPO).

Métodos: Quinhentos doentes com tiróide, homens e mulheres, com idade média de 46 ± 19 anos, com HT diagnosticada, foram incluídos no estudo. As formas eutóides de HT foram tratadas apenas com Se, enquanto que os doentes com hormona estimulante da tiróide (TSH) > 10 µIU/mL foram tratados com terapia substitutiva de levothyroxina e Se.

Resultados: Em cerca de 37% dos pacientes tratados com Se 3 × 50 µg/dia com aTPO > 1.000 UI/mL, a aTPO permaneceu inalterada após 12 meses, enquanto 24,16% tiveram aTPO < 500 UI/mL e 38,20% tiveram aTPO entre 500 e 1.000 UI/mL. Oitenta e três dos 150 (55,33%) doentes tratados com Se 2 × 50 µg/dia com aTPO entre 500 e 1.000 UI/mL responderam. Mais de metade dos doentes (91/172, 52,90%) com aTPO < 500 UI/mL tratados com Se 50 µg/dia normalizados em 1 ano. No grupo de doentes hipotiróides, 12 meses após o tratamento com levothyroxina e Se, 47,18% eram respondedores com aTPO > 1.000 UI/mL, enquanto 79,20% com aTPO entre 500 e 1.000 UI/mL. No grupo euthyroid (apenas Se), a maior resposta (30,56%) foi observada em doentes com o maior título de aTPO > 1.000 UI/mL.

Conclusão: O tratamento de Se é eficaz na redução dos níveis de aTPO em pacientes com HT, sozinho ou em combinação com levothyroxina. Isto é devido ao efeito anti-inflamatório e antioxidante da Se. O nosso estudo promove o conceito de tratamento de Se em doentes com estado euthyroid ou hipotiroidiano, com aumento dos títulos de aTPO.

Keywords: Selénio; Hashimoto tiroidite; Tiróide; aTPO

Introduction ▴Top

Selenium (Se) é um oligoelemento essencial que é necessário para o correcto funcionamento do sistema imunitário, naturalmente presente em muitos alimentos, incluindo castanhas do Brasil, carne de órgãos, carne muscular, cereais, marisco e peixe e disponível como suplemento dietético, com uma dose diária recomendada para adultos de 55 µg . Existe em duas formas: inorgânica (selenato e selenite) e orgânica (selenometionina e selenocisteína). Nos tecidos humanos, a forma mais comum é a selenometionina, onde pode ser incorporada não especificamente com o aminoácido metionina nas proteínas corporais. O músculo esquelético é o principal local de armazenamento do Se (aproximadamente 28-46% do total do Se pool) .

Se, um mineral vestigial necessário para humanos, tem a concentração mais elevada na glândula tiróide e é conhecido pelas suas características antioxidantes e anti-inflamatórias . Hormonas e factores de crescimento regulam a expressão das selenoproteínas e, inversamente, o Se supply modula as acções hormonais. Pelo menos 30 proteínas são dependentes de Se-, incluindo a enzima glutationa peroxidase, a enzima iodothyronine deiodinases (convertendo a tiroxina em 3-iodothyronine bioactiva) e as thioredoxin reductases (TRs) , o que implica que os indivíduos com deficiência de Se estarão mais adiante estreitamente associados aos danos da tiróide e à inflamação linfocítica. Muitos estudos relataram que Se tem uma estreita relação com a tiroidite auto-imune de Hashimoto (HT), caracterizada pela presença de auto-anticorpos anti-tiróide peroxidase (aTPO). O efeito terapêutico da suplementação de Se no tratamento da HT permanece pouco claro.

O objectivo do presente estudo foi determinar a eficácia da suplementação de Se para o tratamento da HT.

Materiais e Methods ▴Top

Foi realizado um estudo prospectivo de intervenção longitudinal aleatório na unidade de tiróide do Instituto de Fisiopatologia e Medicina Nuclear em Skopje. O estudo foi realizado em conformidade com as Normas Éticas da instituição responsável sobre temas humanos, bem como com a Declaração de Helsínquia. Inscrevemos 500 doentes consecutivos com tiróide, tanto homens como mulheres, com idades entre os 19 – 78 anos, idade média de 46 ± 19 anos, com HT diagnosticada, determinada por características ultra-sonográficas da glândula tiróide e nível elevado de aTPO (10,0 – 35,0 UI/mL). Foram investigados testes laboratoriais padrão, tais como o nível de tiroxina livre (FT4), hormona estimulante da tiróide (TSH) e aTPO (foi utilizado o método imunochemiluminescente, com Immulite 2000). O exame ultra-sonográfico foi realizado por três observadores individualmente, todos com mais de 10 anos de experiência no campo da ultra-sonografia da glândula tiróide, e foram analisados o volume da glândula e a alteração da ecogenicidade em correlação com os níveis de aTPO. A ecografia foi realizada utilizando sonda linear para pequenos órgãos, com frequência de 7,5 – 10 MHz (LN 12-3, Philips HD6).

Os critérios de exclusão foram: pacientes com função hipertiróide e aTPO positiva; pacientes tratados com medicamentos que interferem com a função tiroideia e gravidez nos últimos 12 meses antes da inscrição.

Se treatment

Todos os pacientes foram tratados com terapia Se crescente, de acordo com os níveis de elevação de aTPO: 1) Pacientes com título de aTPO > 1.000 UI/mL foram tratados com três comprimidos/dia (150 µg Se); 2) Pacientes com título de aTPO entre 500 e 1.000 UI/mL foram tratados com dois comprimidos/dia (100 µg Se); 3) Pacientes com título de aTPO entre 50 e 500 UI/mL foram tratados com um comprimido/dia (50 µg Se).

Patientes que mostraram valores normais de TSH (n = 181, 36%) (forma eutídica de HT), bem como os que se apresentaram como forma subclínica de hipotireose foram tratados apenas com Se, enquanto os pacientes com TSH > 10 (n = 319, 64%) foram tratados com ambas as terapias de substituição de levothyroxine (LT4) mais Se therapy. Avaliamos as alterações no nível de aTPO e também o volume e as alterações nas características ultra-sonográficas num período de 1 ano de tratamento.

Resultados ▴Top
br>>clique para imagem grande Figure 1. aTPO nível após Se (3 × 50 µg) administração no subgrupo com aTPO inicial > 1,000 IU/mL. aTPO: peroxidase anti-tiróide; Se: selénio.


br>Click for large image Figure 2. aTPO nível após administração Se (2 × 50 µg) no subgrupo com aTPO inicial entre 500 e 1.000 UI/mL. aTPO: anti-tiróide peroxidase; Se: selénio.


br>Click for large image Figure 3. aTPO nível após administração Se (1 × 50 µg) no subgrupo com aTPO inicial < 500 IU/mL. aTPO: anti-tiróide peroxidase; Se: selénio.


br>Click for large image Figure 4. Estado da tiróide em relação ao título de aTPO. aTPO: anti-tiróide peroxidase.


No grupo de pacientes hipotiróides tratados tanto com levothyroxina como com Se, avaliámos a resposta desta combinação de terapia num período entre 3 meses e 12 meses após o tratamento. Demonstrámos um nível significativamente inferior de aTPO no grupo de doentes com o nível inicial de aTPO > 1.000 UI/mL (n = 142 na fase inicial, n = 67 após 12 meses, 47,18% responderam), bem como no grupo com o nível inicial de aTPO entre 500 e 1.000 UI/mL (n = 101 na fase inicial, n = 80 após 12 meses, 79.20% respondeu) (Fig. 5).

br>Click para imagem grande Figure 5. nível aTPO após administração de selénio + levothyroxina no grupo hipotiróide. aTPO: peroxidase anti-tiróide.


br>Click for large image Figure 6. aTPO nível após administração de selénio no grupo euthyroid. aTPO: peroxidase anti-tiróide.


br>Click for large image Figure 7. Idade em correlação com o nível de aTPO. aTPO: anti-tiróide peroxidase.

Todos os pacientes tinham imagens de ultra-sons da tiróide sugestivas de tiroidite crónica com hipoecogenicidade típica. Tendo em conta o volume da tiróide, descobrimos que a atrofia da tiróide estava mais associada no grupo com o título mais baixo de aTPO < 500 UI/mL, enquanto que aqueles com o título mais alto de aTPO > 1.000 UI/mL tinham o volume da tiróide aumentado.

Discussão ▴Top

Tendo em conta o papel fulcral de Se na fisiologia da tiróide, é concebível que a suplementação de Se possa ser benéfica para pacientes com HT, particularmente em situações clínicas de deficiência de Se . Vários estudos sugeriram que o tratamento com Se reduz os níveis de anticorpos, permite uma dosagem mais baixa de suplemento LT4 e pode proporcionar outros efeitos benéficos em doentes com HT.

Interesse nas interacções entre Se e deficiência de iodo surgiu pela primeira vez na década de 1980 a partir da descoberta de que Se é essencial para o metabolismo normal da hormona tiróide. Foi reconhecido pela primeira vez como uma concentração elevada de tiroxina plasmática (T4) e uma concentração reduzida de 3,3′,5 triiodotironina plasmática (T3) em animais Se-deficientes . Poucos anos depois, quando crianças na África Central com deficiências de iodo e Se foram suplementadas apenas com Se, descobriu-se que a destruição da tiróide e o cretinismo mixedematoso foram desenvolvidos, sugerindo que Se não deveria ser suplementado antes da correcção do défice de iodo .

Se desempenha um papel fundamental na fisiologia das células da tiróide, incorporado na estrutura molecular de várias enzimas como a glutationa peroxidase, criticamente envolvida na protecção da glândula contra danos oxidativos, bem como na degradação de H2O2 à água e a outra enzima importante é a deiodinases iodotronina envolvida na produção da forma activa das hormonas da tiróide.

TPO catalisa a biossíntese das hormonas da tiróide e é um dos principais auto-antigénios da doença de Hashimoto. O peróxido de hidrogénio (H2O2) é um substrato na catalisação da iodinação e acoplamento de resíduos de tirosil na tiroglobulina para produzir a hormona tiroidiana. Além disso, como radical livre, é capaz de infligir danos oxidativos. A deficiência de Se contribui para o mau funcionamento destas duas enzimas, resultando assim na produção ineficaz de T3, protecção ineficiente contra os radicais livres, e ainda na facilitação de danos celulares e destruição auto-imune das glândulas .

Realizámos um estudo prospectivo, aleatório, longitudinal e intervencional para avaliar os efeitos da suplementação de Se para HT. Temos um número semelhante de pacientes nos três grupos de aTPO: 36% tinham aTPO > 1.000 UI/mL, 34% tinham aTPO < 500 UI/mL, enquanto que cerca de 30% tinham um título entre 500 e 1.000 UI/mL. Detectámos quase 50% ou mais de resposta em cada um dos três grupos tratados com Se: 63% baixando o título de aTPO < 500 UI/mL se tratado com Se 3 × 50 µg/dia, 55,33% baixando o título de aTPO se tratado com Se 2 × 50 µg/dia e baixando ou normalizando os níveis de aTPO em quase 53% se tratado com Se 50 µg/dia. A redução consecutiva do nível de aTPO foi notada em cada 3 meses seguintes até 12 meses, aumentando assim o número de doentes com um título inferior a 500 UI/mL. Isto indicou que pelo menos quase 1 ano é necessário para uma avaliação aprofundada do tratamento de Se em HT.

Observational period of 1 year was used by Mazokopakis et al who prospectively studied 80 women with HT orally treated with 200 µg Se (40 treated during a 6-month period and 40 patients treated for 1 year). Mostraram uma redução significativa dos níveis séricos de aTPO durante os primeiros 6 meses (em 5,6% e 9,9% aos 3 e 6 meses, respectivamente). A continuação da suplementação de Se até 1 ano resultou numa diminuição adicional de 8% de aTPO em comparação com os valores basais, enquanto que a cessação causou um aumento de 4,8% nas concentrações de aTPO .

alguns estudos avaliaram o efeito de Se apenas em períodos de 3 meses ou 6 meses. No estudo de Toulis et al foram demonstrados títulos de aTPO significativamente mais baixos após apenas 3 meses Suplemento de Se (quatro estudos, efeitos aleatórios diferença média ponderada de efeitos): -271,09, intervalo de confiança de 95%: -421,98 a -120,19, P < 0,0001), e foi observada uma melhoria no humor e/ou bem-estar geral (três estudos, rácio de risco de efeitos aleatórios: 2,79, intervalo de confiança de 95%: 1,21 – 6,47, P = 0,016) quando comparado com os controlos. Concluíram que um padrão diferente de resposta à suplementação de Se foi associado aos títulos de aTPO de base em HT que podem ser utilizados para identificar quais os pacientes que mais beneficiariam do tratamento .

O efeito positivo da terapia de Se foi descrito no estudo de Turker et al. A administração oral de 200 µg Se/dia durante 3 meses diminuiu efectivamente os títulos séricos de aTPO (de 803,9 ± 83,8 para 572,3 ± 17,3 UI/mL, 26,2% de decremento, P < 0.001), enquanto no grupo placebo, houve uma alteração insignificante (de 770,3 ± 06,2 para 773,4 ± 72,9 UI/mL, P > 0,05). Estes autores descobriram que uma dose mais baixa de suplemento de Se (100 µg/dia) mostrou um aumento de aTPO para 38,1%, enquanto a suplementação de 200 µg/dia mostrou uma diminuição de aTPO para 26,2% nos primeiros 6 meses .

Num ensaio cego, controlado por placebo, Gartner et al observaram que no grupo de fêmeas HT que receberam 200 µg (2,53 µmol) de selenito de sódio por dia, oralmente durante 3 meses, a concentração média de aTPO diminuiu significativamente (63,6% vs. 88% no grupo de placebo) .

Similiarmente, um estudo realizado por Zhu et al em 2012 sobre doentes auto-imunes com tiroidite com diferentes estados funcionais da tiróide revelou que a suplementação de Se com 200 µg durante 6 meses resultou na redução da concentração de aTPO (12.6% na forma subclínica e 20,4% na forma aberta da doença) .

Em 2003, Duntas et al realizaram um estudo prospectivo aleatório e controlado por placebo para investigar os efeitos do tratamento de Se em 65 doentes com tiroidite auto-imune. Dividiram os doentes em dois grupos, o grupo I (n = 34) foi tratado com Se 200 µg, mais LT4, enquanto o grupo II (n = 31) recebeu LT4 mais placebo durante um período de 6 meses. Não foi observada qualquer diferença significativa entre os grupos, embora tenha havido uma diminuição de 46% aos 3 meses e 55,5% aos 6 meses no grupo I vs. 21% e 27% respectivamente no grupo 2 .

No nosso estudo, também avaliámos a ligação entre a idade e o título de aTPO. O título mais alto de aTPO estava associado a pacientes mais jovens, enquanto que os pacientes mais velhos tinham o título mais baixo (aTPO < 500 UI/mL). Não foi encontrada qualquer relação entre a idade e a taxa de resposta ao tratamento no estudo de Turker. Assim, o tratamento deve ser iniciado numa idade precoce para salvar mais tireócitos, caso contrário, pode ser ineficaz na fase atrófica da patologia. Também notaram uma diminuição acentuada dos níveis séricos de aTPO no início do tratamento Se, em doentes com títulos séricos relativamente elevados .

TPO é um antigénio intracelular microcelular pouco glicosilado, enzima ligada à membrana, responsável pela oxidação do iodo (I2) e iodinação dos resíduos de tirosil da molécula Tg . Os anticorpos policlonais de indivíduos e doentes saudáveis são dirigidos contra os epitopos. A destruição dos tireócitos > 90% leva ao hipotiroidismo e, portanto, níveis mais elevados de anticorpos contra o Tg e TPO promovem a progressão para o hipotiroidismo .

Em relação ao estado do doente, foi encontrada uma diminuição mais significativa do título de aTPO desde o ponto inicial no grupo de doentes hipotiroidianos vs. euthyroid. O efeito de Se já é avaliado em vários estudos, embora num grupo menor de pacientes.

Até agora na literatura não encontramos um artigo que dividisse os pacientes em grupos relativamente ao título de aTPO e dessa forma ordenasse a dose de Se. Normalmente, a dose total de Se por dia variava entre 150 e 200 µg. Utilizámos uma dose mais baixa de Se onde o aTPO era mais baixo, enquanto que à medida que aumentava aumentamos a dose terapêutica de Se, com um ponto de partida de 50 µg até 150 µg. As doses mais baixas de Se foram utilizadas num estudo prospectivo de Nacamulli et al. Revelaram uma ecogenicidade reduzida da tiróide e níveis mais baixos de aTPO e aTg, utilizando suplementos com doses fisiológicas de Se (80 µg/dia de selenito de sódio) durante 12 meses, sem afectar significativamente a concentração de TSH ou T4 .

Além disso, a farmacocinética da selenometionina foi estudada em 10 pacientes e oito voluntários na linha de base e 2, 4, 6 e 24 h após a administração oral de um comprimido de 200 µg de selenometionina. Finalmente, os níveis de Se foram medidos no final do estudo em alguns doentes de ambos os grupos e os seus resultados foram correlacionados com os níveis de hormona tiroidiana .

O papel da suplementação de Se para restaurar o euthyroidismo em pelo menos um terço dos doentes hipotiroidianos subclínicos com tiroidite auto-imune foi observado por Pirola em 2016. De 192 doentes, um grupo recebeu 83 µg de Se/dia por via oral durante 4 meses, e os outros foram controlos que não receberam qualquer tratamento. No final do estudo, 33/192 (17,2%) participantes restauraram o euthyroidismo, que foi significativamente mais frequente entre os doentes tratados vs. controlos (30/96 (31,3%) vs. 3/96 (3,1%), P < 0,0001) .

A falta de resposta de muitos doentes HT à terapia de Se é interessante. O estudo de coorte realizado por Karanikas et al em 2008 demonstrou que a administração de Se em doentes HT não induziu alterações imunológicas significativas, em termos de níveis de aTPO (524 ± 452 vs. 505 ± 464 IU/mL; P > 0.05) . Embora possamos encontrar na literatura alguns estudos que não mostram melhorias no nível de aTPO apesar do tratamento com Se, ainda são necessários ensaios multicêntricos controlados e randomizados a mais longo prazo para avaliar os efeitos benéficos da suplementação com Se em doentes HT.

Conclusion

Os resultados do nosso estudo demonstram, tal como nos resultados da literatura, que actualmente existe um benefício da utilização da suplementação de Se para o tratamento de pacientes com HT. Além disso, são ainda necessários ensaios bem concebidos, controlados por placebo, sobre o tratamento com Se em HT e que podem ser utilizados no futuro para a tomada de decisões clínicas.

Aprovimentos

Não aplicável.

Div>

Nada temos nada a declarar.

Conflito de Interesses

Não temos conflito de interesses.

Consentimento Informado

Todos os pacientes tinham o consentimento informado completo para entrar no estudo.

Contribuições dos autores

Nevena Manevska: selecção e tratamento dos pacientes, materiais e métodos, discussão, resultados. Sinisa Stojanoski: selecção e tratamento de doentes, materiais e métodos, resultados e conclusão. Tanja Makazlieva: selecção e tratamento de doentes, materiais e métodos, resultados.

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Journal of Endocrinology and Metabolism é publicado pela Elmer Press Inc.