American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

DISCUSSÃO
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p> No presente estudo observámos uma diminuição significativa da função pulmonar através da inalação salina em pacientes com DPOC. As respostas foram mais fortes após 3% em comparação com 0,9% de soro fisiológico e envolveram um aumento da obstrução das vias aéreas, bem como da hiperinsuflação pulmonar. As alterações no FIV1 foram maiores do que as do FEV1. Além disso, a resposta à salina hipertónica parecia envolver a activação de mastócitos em DPOC moderada a grave, como indicado pelo aumento dos níveis de histamina na expectoração induzida.

O nosso estudo visou avaliar o padrão de respostas da função pulmonar após inalação salina, um estímulo regularmente utilizado na indução da expectoração. Segundo as recomendações actuais, os doentes inalaram salbutamol antes dos desafios (2). À semelhança de dados anteriores (8), a resposta concomitante do broncodilatador mostrou uma redução da dispneia que estava associada à melhoria em FIV1 mas não em FEV1, IC, ou ITGV. Esta descoberta apoia a afirmação de que a inspiração forçada é de facto informativa ao delinear os efeitos dos broncodilatadores na DPOC.

Estudos anteriores já relatavam uma queda no VEF1 após inalação de soro isotónico (3, 4) ou hipertónico (4) em pacientes com DPOC grave, apesar do pré-tratamento com umagonista β2. De acordo com os nossos dados, 0,9% de soro levou a uma queda de 20% no VEF1 em quase 50% dos pacientes; após 3% de desafios salinos teve de terminar com menos de 20 minutos de tempo de inalação em todos os pacientes. Independentemente dessa diferença, o padrão de respostas da função pulmonar em termos de obstrução das vias aéreas e hiperinflação pulmonar parecia ser o mesmo com 0,9 e 3% de solução salina.

Devido à relação intrincada entre broncoconstrição e hiperinflação pulmonar na DPOC que torna difícil a interpretação dos parâmetros funcionais, avaliámos um painel de índices que permite identificar tanto a hiperinflação como a obstrução. Como pré-requisito, o ensaio envolvendo o nebulizador desligado demonstrou que não foi uma alteração no padrão respiratório através do aparelho que causou as alterações funcionais.

TLC não foi alterado por inalação de salbutamol ou soro fisiológico. Concluímos que os pacientes realizaram provavelmente manobras respiratórias com o mesmo esforço máximo na presença quer de broncodilatação quer de broncoconstrição. A redução da CI e o aumento do ITGV e VR indicaram um aumento da hiperinflação pulmonar que foi mais pronunciado após a inalação salina hipertónica. Além disso, as alterações no ITGV e na CI foram de magnitude semelhante, indicando a consistência das medições. As alterações na IVC e no VR eram também opostas, sendo as ligeiras discrepâncias provavelmente devidas a diferentes critérios de selecção dos valores finais, tal como formulados nas recomendações para medição da função pulmonar (15).

O aumento da resistência específica das vias respiratórias, tanto inspiratória como expiratória, sugeriu um aumento da broncoconstrição, em particular porque se pensa que a resistência específica das vias respiratórias é largamente independente do volume pulmonar. Ao ter em conta a TLC constante, a queda no VEF1 e no PFE apoiou adicionalmente a conclusão de que a salina causou broncoconstrição.

Interessantemente, as alterações no FIV1 foram semelhantes às da IVC, indicando um papel importante para a hiperinsuflação durante a inalação salina. Embora tenha havido uma deterioração tanto no FEV1 como no FIV1, o FIV1 parece ter a vantagem sobre o FEV1 por ser menos afectado pelo colapso das vias aéreas (8). Embora seja difícil quantificar o impacto da broncoconstrição na redução do FIV1 na presença de hiperinflação pulmonar aumentada, é provável que o FIV1 tenha reflectido tanto a obstrução como a hiperinflação. Com a broncodilatação, as alterações na função pulmonar e dispneia eram menores do que com a salina, mas as alterações em FIV1 eram também semelhantes às da CIV.

Analisamos também a relação entre as alterações na função pulmonar e a dispneia durante a broncoconstrição aguda induzida pela salina, em oposição à broncodilatação (8). Um estudo anterior encontrou apenas uma fraca correlação entre alterações no VEF1 e dispneia tal como quantificada pela escala de Borg, quando adenosina 5′-monofosfato e metacolina foram utilizados como broncoconstritores (19). Escolhemos a EVA, uma vez que esta escala foi considerada mais sensível do que a escala de Borg em condições de repouso (17, 20). A broncoconstrição aguda induzida por salinas reflectiu-se em correlações significativas e semelhantes de VAS versus VEF1, FIV1, e IC (Figura 1D-1F). As correlações pareciam ser mais fortes para FIV1 e IC. Estas descobertas estão de acordo com as de Noseda e colegas, que também estudaram tanto a broncoconstrição como a broncodilatação; verificaram que a relação entre o VAS e as alterações dos parâmetros inspiratórios, tais como IVC, MIF50, e SRawin, é mais forte do que a relação entre o VAS e o VEF1 (7).

Inhalation of hypertonic saline is well introduced for the assessment of airway hyperresponsiveness in asthma (1). Pensa-se que o principal factor causal seja a taxa de alteração da osmolaridade, em que o volume do aerossol provocando uma queda de 20% no VEF1 diminui com o aumento da concentração (1). Como consequência da libertação de mediador das células epiteliais, nervos sensoriais, e mastócitos (21), ocorre contracção muscular suave e edema das vias aéreas. A resposta à salina hipertónica na asma poderia ser bloqueada com antagonistas histamínicos (22, 23), e os mastócitos pulmonares humanos demonstraram in vitro a libertação de histamina em segundos que foi mantida após a remoção do estímulo (24). Leucotrienos, prostaglandinas, e neuropeptídeos sensoriais podem também estar envolvidos (25).

Indeed, em comparação com os não fumadores, os pacientes com bronquite crónica mostram números mais elevados de mastócitos em grandes (26) e vias respiratórias distais (27), e o número de mastócitos aumenta com o grau de obstrução das vias respiratórias (28). Além disso, verificou-se que os níveis de histamina estavam elevados na expectoração (29) e na urina (30). O presente estudo revelou um aumento dos níveis de histamina na expectoração após inalação de 3% em comparação com 0,9% de solução salina; além disso, os níveis de triptase tendiam a ser elevados. Isto sugere que os mastócitos estão envolvidos na resposta à soro fisiológico hipertónico na DPOC. Os mastócitos são também uma fonte potente de cysteinyl leukotrienes, que não foram, contudo, elevados dentro do período médio de 8,8 minutos de inalação salina hipertónica.

Um papel para os mastócitos no COPD é ainda apoiado pela descoberta de que a broncoconstrição por AMP, que se pensa ser mediada através da activação dos mastócitos (31), pode ser bloqueada através de um anti-histamínico mas não de um anticolinérgico (32). Em alternativa, foi proposta a activação de terminações nervosas sensoriais por AMP (33). As terminações nervosas também podem ser envolvidas, uma vez que os níveis de substância P na expectoração foram elevados através da inalação de soro hipertónico (34).

A broncoconstrição induzida tanto por soro isotónico como hipertónico pode ser considerada como uma sequela do fluido inalado e da água a mover-se para o lúmen das vias aéreas. Contudo, assumindo um efeito de volume puro, ter-se-ia de esperar uma diminuição do número de células e concentrações de parâmetros de fase do fluido com uma resposta mais forte. Em contraste, o número de células e os diferenciais de células permaneceram constantes e os níveis de histamina e triptase até aumentaram. Portanto, qualquer que seja o mecanismo (osmótico) da resposta à soro hipertónico, parece envolver a libertação de mediadores inflamatórios. A presença de hiper-responsividade “verdadeira” das vias aéreas é também sugerida pela elevada percentagem de respostas positivas ao broncodilatador onde os efeitos osmóticos e/ou de volume não desempenham um papel.

Pode argumentar-se que o pré-tratamento com 200 μg inalado de salbutamol tem distorcido as nossas conclusões, uma vez que a inalação de salbutamol tende a resultar em níveis mais baixos de histamina na expectoração de doentes com asma (35). No nosso estudo, o salbutamol não impediu a diferença nas concentrações de histamina nem forneceu protecção total, como demonstrado pelas respostas adversas após a inalação salina.

Em todos os pacientes incluídos a análise dos diferenciais celulares apoiou o diagnóstico de DPOC, mostrando um elevado número de neutrófilos e um baixo número de eosinófilos. Os valores não foram alterados pelos desafios, semelhantes às concentrações de IL-8, MMP-9, TIMP-1, e leucotrienos. Na COPD a composição da expectoração parece não se alterar durante períodos consecutivos de indução (3), em contraste com os indivíduos saudáveis (14). Embora os estímulos hipertónicos possam causar libertação de IL-8 (36) e aumentar a actividade quimiotática dos neutrófilos (37), o tempo envolvido no nosso protocolo foi aparentemente demasiado curto para provocar diferenças na libertação ou induzir a síntese. Mais importante ainda, os dados indicam que não houve diferença apreciável na diluição da expectoração entre as duas inalações salinas, assegurando que a diferença nos níveis de histamina não era um artefacto. Em contraste com dados anteriores (38), não encontramos qualquer relação entre MMP-9, TIMP-1, ou a sua relação e obstrução do fluxo aéreo na linha de base, provavelmente devido ao facto de termos incluído apenas pacientes com obstrução marcada, resultando numa gama muito mais estreita de VEF1.

Em resumo, os dados actuais sugerem que a resposta da função pulmonar à soro hipertónico inalado em pacientes com DPOC moderada a grave envolve tanto broncoconstrição como hiperinsuflação pulmonar. A sensação de dispneia provocada pelo desafio foi associada a alterações nos volumes inspiratórios e expiratórios forçados, bem como à hiperinsuflação (CI, ITGV), em contraste com as respostas dos broncodilatadores, onde apenas os parâmetros inspiratórios forçados (FIV1) foram importantes. A resposta mais forte à hipertonicidade em comparação com a salina isotónica poderia ser mediada, pelo menos parcialmente, através da activação de mastócitos.