PMC

Chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH), l’immunodépression est en grande partie due à une diminution des cellules des lymphocytes T CD4+ (CD4), ce qui entraîne une augmentation des taux de morbidité et de mortalité associés au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) lorsque le nombre de cellules CD4+ diminue. Auparavant, il était courant de différer l’instauration d’un traitement antirétroviral (TAR) chez les PVVIH asymptomatiques jusqu’à ce que leur nombre de cellules CD4+ descende en dessous d’un certain seuil, ce qui a changé au fil des ans en raison de la mise à jour des directives, de l’accès accru au TAR et de la baisse du prix des médicaments. Il y a de plus en plus de preuves que l’initiation précoce d’une combinaison ART/ ART hautement active offre des avantages même chez les personnes ayant un taux de cellules CD4+ relativement élevé, comme le démontrent des essais tels que l’étudeStrategic Timing of Antiretroviral Treatment (START) (1) et l’étude Temprano (2).

L’essai START était un essai contrôlé randomisé qui a recruté des PVVIH ayant un taux de cellules CD4+ supérieur à 500 cellules/μL. Le critère d’évaluation principal était tout événement grave lié au sida, tout événement grave non lié au sida ou tout décès, quelle qu’en soit la cause.Les résultats de cet essai ont montré que le critère d’évaluation principal est survenu chez un nombre significativement plus faible de personnes qui ont été mises immédiatement sous traitement antirétroviral plutôt que lorsque leur nombre de cellulesCD4+ est tombé en dessous de 350 cellules/μL. En outre, plus des deux tiers des critères d’évaluation primaires sont survenus chez des PVVIH dont le nombre de cellules CD4+ était supérieur à 500 cellules/μL. L’étude Temprano était une étude factorielle 2 par 2, de supériorité 1:1, qui a recruté des PVVIH dont le nombre de cellules CD4+ était inférieur à 800 cellules/μL.Les participants ont été inscrits dans l’un des quatre groupes de traitement suivants : ART différé selon les critères de l’OMS spécifiques au pays au moment de l’étude, ART différé plus 6 mois de thérapie préventive à l’isoniazide (IPT), initiation précoce/immédiate de l’ART et ART précoce/immédiat plus 6 mois d’IPT. Le principal critère d’évaluation était une combinaison de maladies liées au SIDA, de cancers non liés au SIDA, de maladies bactériennes invasives non liées au SIDA ou de décès, quelle qu’en soit la cause. Le risque de décès ou de maladie grave liée au VIH était indépendamment plus faible dans les groupes ART précoce et TPI par rapport aux groupes ART différé et non TPI.

A la suite de ces études et d’autres, il existe un large consensus sur le fait que les PVVIH doivent être mises sous ART dès que possible après le diagnostic du VIH afin de prévenir la morbidité et la mortalité inutiles associées à l’initiation différée de l’ART. Bien que la plupart des décès liés au SIDA surviennent chez des PVVIH ayant un taux de cellules CD4+<350 cellules/μL, les résultats de ces essais montrent que les PVVIH sous TAR avec un taux de cellules CD4+ plus élevé connaissent toujours une morbidité et une mortalité importantes dues à des causes infectieuses et non infectieuses. Le nombre de cellules CD4+ et la mesure de l’ARN-VIH (charge virale du VIH ou VL) restent les deux marqueurs les plus couramment utilisés pour surveiller la récupération immunitaire et l’efficacité du traitement chez les personnes sous TAR, mais de plus en plus de preuves montrent que ces marqueurs sont insuffisants pour le pronostic de la morbidité et de la mortalité non liées au SIDA chez les personnes sous TAR avec suppression virale. Existe-t-il d’autres marqueurs susceptibles d’aider à prédire la morbidité et la mortalité dans cette population ?

Le nombre de lymphocytes T CD8+ (CD8+) augmente en réponse à une infection aiguë et reste élevé dans le cas du VIH et d’autres infections chroniques. Le rapport CD4:CD8 diminue naturellement avec l’âge, est associé à une augmentation de la mortalité et est un marqueur d’inflammation aiguë et chronique (3).Ainsi, il a été suggéré que le nombre de cellules CD8+ et le rapport CD4:CD8 peuvent être des marqueurs pronostiques supplémentaires de morbidité et de mortalité chez les PVVIH. Avant l’instauration d’un traitement antirétroviral, les taux combinés de lymphocytes T CD4+ et CD8+ restent pratiquement constants, avec un déclin progressif des cellules CD4+ et une augmentation des cellules CD8+ jusqu’à la transition entre l’infection par le VIH et le SIDA, où l’on observe une forte diminution des cellules CD4+ et CD8+ (4). Après la mise en place d’un traitement antirétroviral, une corrélation négative entre les variations du nombre de cellules CD4+ et CD8+ a été observée (5), avec une augmentation du nombre de cellules CD4+ et une diminution du nombre de cellules CD8+. Cela suggère qu’une diminution du nombre de cellulesCD8+ ou une augmentation du rapport CD4:CD8 ainsi que, avec un VIHVL indétectable, pourraient être des marqueurs d’un traitement antirétroviral efficace et d’un bon pronostic.

Dans un numéro récent de Clinical Infectious Diseases, Trickeyet al. rendent compte de leur enquête visant à déterminer si le rapport CD4:CD8 ou le nombre de cellules CD8+ est indépendamment associé à la mortalité toutes causes confondues, au sida et à la mortalité non liée au sida chez les PVVIH sous traitement antirétroviral avec un VL VIH supprimé et un nombre de cellules CD4+ ≥350 cellules/μL (3). Ils ont utilisé les données de l’Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC), une collection de 13 cohortes européennes et nord-américaines de PVVIH. Les participants admissibles ont été recrutés entre 1996 et 2010, devaient être naïfs d’un traitement antirétroviral et être âgés de ⩾16 ans lorsqu’ils ont commencé un traitement antirétroviral avec au moins trois médicaments antirétroviraux. Le suivi a commencé après le début du TAR lorsque le nombre de cellules CD4+ du participant a atteint pour la première fois 350 cellules/μL ou plus, qu’un nombre de cellules CD8+ a été enregistré pour la première fois et que le VL du VIH était <200 copies/μL ou indétectable.

Les résultats primaires étaient les ratios de risque de mortalité toutes causes confondues et spécifiques à une cause pour les colonnes du ratio CD4:CD8 ,du nombre de cellules CD8+ , et la forme des associations en utilisant des épines cubiques. La cause du décès a été déterminée par les codes CIM-10 ou par du texte libre, et pour cette dernière classification, deux cliniciens ont classé chaque décès de manière indépendante. Si la cause du décès ne pouvait être déterminée à partir des codes CIM-10 ou du texte libre, les décès étaient étiquetés comme « inclassables », et si la cause du décès était inconnue, ces décès étaient étiquetés comme « inconnus ». Les décès dus à une affection définissant le sida et/ou survenus alors qu’il y avait un taux de cellules CD4+ <100 cellules/μL ont été classés comme liés au sida. Tous les autres décès, à l’exclusion des décès  » inconnus « ,ont été considérés comme non liés au sida.

Pour tous les individus à 10 ans, après l’initiation du traitement antirétroviral, le nombre moyen de cellules CD8+ a diminué de 1 040 cellules/μL au départ à 942 cellules/μL à 1 an et a atteint un plateau autour de 930 cellules/μL, ce qui est supérieur à la fourchette de209-924 cellules/μL considérée comme normale dans la population générale(6). Le nombre moyen de cellules CD4+ a augmenté régulièrement de 507 à 678 cellules/μL à 10 ans ; le rapport moyen CD4:CD8 a augmenté de 0,49 au départ à 0,58 à 1 an, puis plus progressivement à 0,73 après 10 ans, toujours significativement plus bas que le rapport moyen CD4:CD8 de 1.8 dans la population générale (6).

Le nombre de cellules CD8+ a montré une association en forme de U avec la mortalité toutes causes confondues, avec les taux de mortalité les plus faibles près de la valeur médiane du nombre de cellules CD8+ et les taux les plus élevés aux extrêmes du nombre de cellules CD8+. Le taux de mortalité le plus élevé, toutes causes confondues, était associé au nombre le plus élevé de cellules CD8+. Cette association était statistiquement significative mais n’avait pas de valeur pronostique pour la mortalité toutes causes confondues ; le rapport CD4:CD8 n’a montré aucune association avec la mortalité toutes causes confondues. De même, le nombre de cellules CD8+ a présenté une association en forme de U avec la mortalité non liée au sida, mais cette association n’était ni statistiquement significative ni pronostique. Il n’y avait aucune association entre le rapport CD4:CD8 et la mortalité non liée au sida. En revanche, le nombre de cellules CD8+ et le rapport CD4:CD8 étaient tous deux associés à la mortalité liée au SIDA à un degré statistiquement significatif (P=0,016 et 0,037, respectivement).La mortalité liée au SIDA diminuait avec l’augmentation du rapport CD4:CD8 et la diminution du nombre de cellules CD8+. Les tertiles supérieurs du rapport CD4:CD8 et du nombre de cellules CD8+ étaient tous deux pronostiques pour les décès liés au SIDA. Le rapport de risque ajusté (RRa) de la mortalité liée au SIDA pour le tertile le plus bas par rapport au tertile moyen (de référence) du rapport CD4:CD8 était de 1,28 (IC à 95%, 0,95-1,73) ; le RRa pour le tertile le plus élevé par rapport au tertile moyen du nombre de cellules CD8+ était de 1,36 (IC à 95%, 1,01-1,84). Le rapport CD4:CD8 et le nombre de cellules CD8+ étaient tous deux pronostiques pour les décès liés au SIDA à un degré statistiquement significatif.

Donc, ni le rapport CD4:CD8 ni le nombre de cellules CD8+ n’ont montré une quelconque capacité pronostique pour prédire la mortalité toutes causes confondues chez les PVVIH dans cette population. La taille de l’échantillon de cette étude était de près de 50 000 personnes, ce qui est beaucoup plus important que les études précédentes. Les personnes incluses dans cette étude provenaient d’un large éventail de pays dans une variété d’environnements à ressources élevées, de sorte que ces résultats sont susceptibles d’être généralisés à des environnements similaires. Bien que les auteurs de l’étude aient constaté que le rapport CD4:CD8 et le nombre de cellules CD8+ n’avaient pas d’effet pronostique sur la mortalité toutes causes confondues, d’autres observations intéressantes ont été faites dans cette étude. Un faible rapport CD4:CD8 et un nombre élevé de cellules CD8+ ont été associés à une augmentation de la mortalité toutes causes confondues, ce qui suggère qu’il y a eu une mortalité excessive liée au SIDA dans une population avec un VL VIH réduit et un nombre de cellules CD4+ relativement élevé. En outre, le nombre de cellules CD8+ a fortement diminué après le début du traitement antirétroviral mais est resté élevé à un niveau de base supérieur à celui de la population générale. Cela suggère la nécessité d’un diagnostic précoce du VIH et de l’initiation du traitement antirétroviral avant que le nombre de cellules CD8+ ne s’élève à des niveaux qui peuvent être difficiles à récupérer.

Hoenigl et al. ont analysé les ratios CD4/CD8 chez 90 individusdiagnostiqués avec une infection aiguë par le VIH (AHI) entre 2007-2014 en relation avec (I)les signes et les symptômes de l’AHI et (II) l’initiation précoce versus retardée du traitement antirétroviral (7). Ils ont constaté que les ratios CD4/CD8 étaient significativement plus faibles chez les personnes ayant signalé des signes et des symptômes d’IAH au moment du diagnostic du VIH que chez celles qui n’avaient pas signalé de symptômes. En outre, des ratios CD4/CD8 plus faibles étaient associés à une durée plus longue des signes et symptômes de l’IAH et étaient observés chez ceux qui avaient consulté un médecin pour leurs symptômes. Enfin, l’initiation très précoce du TAR (dans les 40 jours suivant la date estimée de l’infection) était associée à une augmentation significative par rapport à l’initiation tardive du TAR (plus de 40 jours depuis la date estimée de l’infection). Ainsi, l’initiation très précoce du TAR peut conduire à une augmentation plus importante des ratios CD4/CD8.

Nous avons encore beaucoup à apprendre sur les raisons pour lesquelles les PVVIH dont l’immunité est reconstituée souffrent toujours d’une morbidité et d’une mortalité plus importantes que la population générale, tant pour les causes infectieuses que non infectieuses. Bien que le nombre de cellules CD8+ semble être un marqueur de l’inflammation chronique, ce biomarqueur seul ne semble pas être un pronostic fiable de la mortalité liée au SIDA chez les PVVIH. Des recherches plus poussées sur la pathogenèse de l’inflammation chronique associée au VIH, de meilleurs biomarqueurs candidats pour diagnostiquer cela, et de meilleures options de traitement sont tous clairement justifiés.