Mutations germinales et leurs applications cliniques dans le cancer

Au cours des dernières décennies, les chercheurs se sont principalement concentrés sur les mutations somatiques du cancer, tandis que les mutations germinales ont été largement ignorées. Le cancer est un événement stochastique qui résulte de l’acquisition de multiples mutations somatiques ; par conséquent, le raisonnement scientifique pour cibler et caractériser ces mutations est parfaitement fondé. Cependant, si nous sommes d’accord avec ce concept dans un sens général, nous pensons qu’il est partiellement incomplet. L’un des principaux facteurs de risque du cancer est l’histoire familiale (ou les mutations germinales héréditaires). Les mutations germinales héritées des générations précédentes agissent comme des prédispositions chez les individus, augmentant leur susceptibilité à développer un cancer. Une multitude d’études ont déjà mis en relation diverses prédispositions germinales dans de nombreux gènes (BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, KRAS, APC, etc.), suggérant que les mutations germinales ont également un impact sur l’évolution des tumeurs. Pourtant, de nombreuses bases de données publiques, telles que l’ICGC, contiennent très peu d’informations concernant les mutations germinales (8857 profils germinaux contre 62329 somatiques). Il y a plusieurs années, nous avons proposé que des variantes génétiques préexistantes puissent jouer un rôle important dans le façonnement, ou la sélection, des mutations somatiques, de sorte que les gènes mutés sélectionnés puissent travailler de concert avec les variantes génétiques préexistantes pour entraîner la transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse . Nos études les plus récentes ont montré que les mutations germinales héréditaires non seulement augmentent la susceptibilité au risque de cancer, mais agissent également comme des modulateurs en façonnant l’évolution tumorale. Nous avons montré que les variantes fonctionnelles héréditaires des patientes atteintes d’un cancer du sein prédisaient de manière significative la récurrence de la tumeur et le risque de développer un cancer du sein, du cerveau ou autre. En outre, nous avons montré que les variantes fonctionnelles héréditaires dans les cellules tueuses naturelles (c’est-à-dire les cellules tueuses naturelles, un type de cellule immunitaire) chez les patients atteints de cancer affectaient les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) et la survie . Ces résultats apportent un changement de paradigme sur les rôles des génomes germinaux dans le cancer. Au cours des dernières décennies, seule une petite fraction des cas de cancer a été expliquée par des dispositions germinales ; par exemple, une mutation germinale dans BRCA1/2 n’est trouvée que chez 5 à 10 % des patients atteints de cancer du sein et de l’ovaire. Comme la pénétrance d’autres défauts génétiques germinaux est très faible, leur rôle dans le développement du cancer et des métastases a été difficile à étudier et finalement ignoré. En adoptant une approche de biologie des systèmes, nous avons montré que les génomes germinaux jouent un rôle beaucoup plus important dans le développement du cancer et les métastases que ce qui aurait pu être estimé par la communauté du cancer.

Mutations germinales & résultat clinique

Comme mentionné ci-dessus, jusqu’à très récemment, les scientifiques se sont principalement concentrés sur les mutations somatiques dans le cancer. Des efforts massifs, tels que le Catalogue des mutations somatiques dans le cancer (COSMIC) et TCGA, ont été déployés pour caractériser entièrement le paysage mutationnel somatique dans tous les types de cancer. En conséquence, de nombreuses signatures mutationnelles permettant d’identifier plusieurs types de cancer, sous-types moléculaires et pronostics de cancer ont été découvertes et ont contribué au traitement du cancer et à l’utilisation clinique. Notre hypothèse initiale était que les mutations germinales jouaient un rôle beaucoup plus important dans la tumorigenèse que de simples prédispositions. Nous pensions que l’impact collectif des mutations germinales, ou plus précisément le paysage génomique germinal d’un patient, pouvait inférer directement sur le paysage mutationnel somatique. Bien qu’il y ait une part de hasard dans l’acquisition d’une mutation somatique spécifique par une cellule, l’aptitude d’une mutation somatique sera automatiquement dépendante et sélectionnée en fonction de son contexte germinal préexistant. En d’autres termes, les cellules cancéreuses utilisent le contexte historique et génétique de leur hôte pour maximiser leur survie. Par conséquent, le paysage génomique germinal d’un patient pourrait nous renseigner sur l’évolution de la tumeur, son hétérogénéité et même son résultat clinique (comme la récidive ou la réponse au traitement). Pour vérifier cette hypothèse, nous avons comparé les profils germinaux de 755 patientes atteintes d’un cancer du sein ER+ avec leur statut de récidive. Nous avons développé un algorithme basé sur l’apprentissage automatique, eTumorMetastasis, qui utilise les mutations germinales fonctionnelles pour identifier les biomarqueurs de récidive. En bref, le modèle utilise une approche basée sur le réseau pour transformer les informations des variantes génétiques fonctionnelles en un réseau de signalisation spécifique au cancer du sein ER+, à partir duquel nous pouvons identifier des biomarqueurs (ou signatures génétiques) en utilisant l’apprentissage automatique. L’hypothèse sous-jacente est que les cellules cancéreuses sont représentées par quelques signes distinctifs du cancer, chacun d’entre eux étant composé de quelques réseaux moléculaires/de signalisation. Nous avons proposé que les « signatures opérationnelles de réseau » représentent les logiques/forces de régulation des gènes qui nous permettent de quantifier les transitions d’état et de mesurer les traits caractéristiques. Ainsi, les ensembles d’altérations génomiques associés aux signatures opérationnelles des réseaux pourraient être liés à l’état/la mesure des traits caractéristiques. La signature opérationnelle du réseau transforme les données génotypiques (c’est-à-dire les altérations génomiques) en profils phénotypiques réglementaires (c’est-à-dire en logiques/forces réglementaires), puis en profils phénotypiques cellulaires (c’est-à-dire en traits caractéristiques) qui conduisent à des profils phénotypiques cliniques (c’est-à-dire à un ensemble de traits caractéristiques). On trouvera plus de détails sur ces concepts dans Wang et al. . Les biomarqueurs sont ici les signatures opérationnelles du réseau. Il est frappant de constater que nous avons pu prédire les échantillons à faible risque avec une précision de 94 %. Considérant que les mutations germinales peuvent être obtenues à partir du séquençage d’un échantillon de sang ou de salive, cela offre une nouvelle avenue dans un environnement clinique où les mutations germinales pourraient être utilisées pour classer les patients au moment du diagnostic de manière non invasive, permettant aux médecins de ne pas surtraiter les patients.

Implications germinales dans le système immunitaire

Suite aux résultats de prédiction du risque de récidive, nous avons analysé en profondeur nos signatures génétiques. L’analyse d’enrichissement a révélé des corrélations intéressantes entre les gènes de signature et les systèmes immunitaires (principalement le traitement des antigènes, la stimulation des cellules T et les cellules NK) . Nous avons donc émis l’hypothèse que les mutations germinales pouvaient altérer les gènes leucocytaires avant la tumorigenèse, ce qui entraînerait un affaiblissement de la réponse immunitaire. Sur la base des prédictions de récurrence, nous avons comparé l’expression des métagènes leucocytaires ainsi que les fractions cellulaires leucocytaires entre les deux groupes prédits. Ces résultats ont mis en évidence que les mutations germinales prédisposent déjà le système immunitaire des patients, entraînant une réponse immunitaire plus faible qui, à son tour, favorise un micro-environnement plus favorable à la tumorigenèse et augmente le risque de récidive des patients.

Un autre aspect de notre étude s’est concentré sur la classification des micro-environnements immunitaires des tumeurs (TIME). De manière intéressante, nous avons pu classer les TIMEs en trois groupes distincts que l’on retrouve communément dans tous les types de cancer : TIME-riches (ou tumeurs « immuno-chaudes »), TIME-intermédiaires (ou tumeurs « immuno-froides ») et TIME-pauvres (ou tumeurs « immunodésertes »). En comparant la génomique germinale des trois groupes TIME, nous avons constaté que le nombre de gènes hérités défectueux liés aux cellules NK était négativement corrélé à la survie des patients, à l’abondance des TIL dans les TIME, ce qui suggère que les défauts hérités dans les cellules NK étaient suffisants pour façonner le recrutement des TIL et, par conséquent, le résultat clinique et la réponse à l’immunothérapie. Ces résultats ont des implications majeures dans l’identification des individus à haut risque sur la base des génomes germinaux et dans les approches actuelles d’immunothérapie. Le transfert adoptif de cellules NK saines combiné à des thérapies anti-PD-1 ou à des thérapies par cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) permettrait une conversion des tumeurs TIME-intermédiaires et TIME-pauvres en tumeurs TIME-riches, améliorant ainsi la survie des patients.

Vue d’ensemble

Le séquençage à haut débit a créé un changement dans la médecine traditionnelle. Le séquençage de l’exome entier est maintenant très abordable, ce qui conduit à une énorme quantité de données disponibles. En conséquence, des cohortes massives provenant d’hôpitaux sont maintenant séquencées de manière extensive . Cependant, l’un des principaux problèmes de la médecine personnalisée est la capacité d’utiliser ces informations génomiques et de les traduire en modèles prédictifs ou en tests génomiques utilisables dans les cliniques au quotidien. Dans nos travaux précédents, nous avons démontré que les mutations germinales ont une forte corrélation avec le résultat des patients, que le paysage génétique germinal module la tumorigenèse et la récurrence et que ce paysage est enrichi en gènes liés au système immunitaire affectant directement les TEM. Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent que les génomes germinaux, les biomarqueurs ou même le profil TIME pourraient être utilisés pour le pronostic ou le diagnostic du cancer. Contrairement à l’expression des gènes, les informations génétiques germinales peuvent être obtenues à partir d’un échantillon de sang ou de salive simple et non invasif. Dans les protocoles actuels du cancer du sein, si les patientes répondent aux critères, les médecins utilisent OncotypeDx pour mesurer le risque de récidive et/ou si les patientes bénéficieront d’un traitement de chimiothérapie adjuvante, ce qui conduit à un ajustement optimal par individu. À l’heure actuelle, les tests génétiques germinaux sont peu utilisés et se concentrent généralement sur un petit panel de gènes. Nous envisageons que les tests génétiques germinaux de l’exome entier puissent être utilisés de la même manière qu’OncotypeDx, ce qui permettrait d’améliorer la médecine personnalisée dans des domaines tels que la réponse aux médicaments, le surtraitement et, d’un point de vue financier, les coûts associés aux soins de santé. Enfin, l’exposition du patient à des tests de diagnostic invasifs inutiles tels que la biopsie pourrait également être minimisée.

En outre, la classification TIME fournit également une nouvelle approche pour évaluer la classification du risque du patient et guider les traitements d’immunothérapie. Une caractérisation complète du TIME permettrait également d’obtenir davantage de renseignements biologiques. Récemment, les traitements cellulaires adoptifs, tels que la thérapie cellulaire CAR T, sont devenus de plus en plus populaires. Les traitements d’immunothérapie ont montré que la reprogrammation spécifique des leucocytes (comme les cellules T) pour cibler le CD19 permet au système immunitaire du patient de détecter et de combattre les cellules cancéreuses. Contrairement à la chimiothérapie, les effets secondaires de l’immunothérapie sont généralement gérables et n’entravent pas la qualité de vie. L’effet secondaire le plus grave de la thérapie par cellules T CAR est le syndrome de libération de cytokines (ou tempête de cytokines), où les patients souffrent d’hypotension et de défaillances respiratoires causées par un niveau élevé de cytokines sériques. Heureusement, le syndrome de libération de cytokines peut être traité et même guéri par l’Actemra (ou Tocilizumab), un nouveau médicament approuvé par la FDA américaine. Actuellement, les traitements d’immunothérapie sont principalement utilisés pour les cancers du sang (par exemple, la leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant, le myélome multiple, le lymphome diffus à grandes cellules B, etc.) La thérapie par cellules CAR T reste un traitement expérimental pour les tumeurs solides, car le traitement dépend principalement de l’infiltration des cellules T dirigées par les NK, qui varie généralement en fonction du TIME. Les enrichissements trouvés dans les gènes associés aux cellules NK indiquent de nouvelles cibles potentielles d’immunothérapie. Le transfert cellulaire adoptif utilisant les cellules NK constitue une nouvelle stratégie pour surmonter l’infiltration tumorale. De plus, contrairement aux cellules T, les cellules NK peuvent être transférées à un patient si le donneur possède un HLA similaire. Les cellules NK pourraient être utilisées de manière similaire aux cellules T pour reprogrammer ou redémarrer le système immunitaire .

En conclusion, nos résultats suggèrent que les génomes germinaux des patients peuvent être utilisés pour évaluer le pronostic ou le diagnostic dans le cancer. Nous pensons que l’utilisation et l’application de la lignée germinale dans le cancer représentent un changement de paradigme et pourraient conduire à de nombreuses applications nouvelles et non invasives dans les cliniques, ce qui conduirait à un meilleur suivi des patients atteints de cancer.

Financière & divulgations d’intérêts concurrents

Les auteurs n’ont aucune affiliation pertinente ou participation financière avec une organisation ou une entité ayant un intérêt financier ou un conflit financier avec le sujet ou les matériaux discutés dans le manuscrit. Cela inclut l’emploi, les consultations, les honoraires, la propriété d’actions ou d’options, les témoignages d’experts, les subventions ou les brevets reçus ou en attente, ou les redevances.

Aucune aide à la rédaction n’a été utilisée dans la production de ce manuscrit.

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