Un semplice esame del sangue potrebbe rilevare un disturbo mortale nelle donne incinte

Quando Leigh Ann Torres era alla 29esima settimana di gravidanza, ha sperimentato un improvviso aumento di peso di 14 libbre con un terribile gonfiore alle gambe e ai piedi. In una visita al suo medico di Austin, Texas, un test ha mostrato proteine nelle sue urine – un segno rivelatore di un disturbo rapidamente progressivo chiamato preeclampsia. Caratterizzata da sintomi che includono pressione alta persistente, diminuzione delle piastrine, mal di testa e disturbi visivi, la preeclampsia può imprevedibilmente procedere verso l’eclampsia (dal greco eklampsis, o “fulmine”), una complicazione pericolosa per la vita caratterizzata da convulsioni e coma.

Nonostante questi chiari segnali d’allarme, Torres è stata mandata a casa con l’ordine di comprare un monitor da banco per tenere un registro della sua pressione sanguigna, e di riposare a letto. Quando una settimana dopo non ci sono stati miglioramenti, il suo medico l’ha mandata in ospedale dove è entrata in travaglio lo stesso pomeriggio. Ha avuto un parto cesareo e ha dato alla luce due gemelle identiche con nove settimane di anticipo. Hanno trascorso 38 giorni nell’unità di terapia intensiva neonatale, con qualche assistenza respiratoria all’inizio, prima di tornare a casa. Torres è stata fortunata: “Il neonatologo ha detto che le bambine erano noiose”, dice, “e noioso è buono.”

L’esperienza di Torres, anche se terrificante, era tipica. I segni e i sintomi della preeclampsia non si manifestano fino a dopo la ventesima settimana di gravidanza – a quel punto gli unici interventi sono quelli di monitorare attentamente la paziente o far nascere il bambino in anticipo. Circa il 2-8% delle donne svilupperà la preeclampsia durante la gravidanza, comprese quelle senza fattori di rischio noti come una storia precedente di pressione alta, obesità, portando più di un bambino, o essendo sia sotto i 18 anni o più di 40. Dei 10 milioni di donne incinte nel mondo che sviluppano la preeclampsia ogni anno, circa 76.000 muoiono. E circa mezzo milione di bambini muoiono ogni anno a causa della preeclampsia, compresi 10.500 negli Stati Uniti.

Ci sono nuovi protocolli di screening che possono rilevare la preeclampsia all’inizio della gravidanza, quando l’intervento per prevenirla è ancora possibile. Ma sono complicati e costosi da implementare. Ecco perché alcuni ricercatori stanno perseguendo un test semplice, portatile e poco costoso che può rilevare la preeclampsia nel primo trimestre.

UN SEMPLICE TEST DEL SANGUE

Una volta conosciuta come “la malattia delle teorie”, la preeclampsia è misteriosa nelle sue origini. Le ipotesi abbondano, ma si pensa che la placenta e il suo apporto di sangue giochino un ruolo chiave. Attualmente, l’unica cura per la preeclampsia è la consegna della placenta, spiega Inkeri Lokki, un immunologo riproduttivo dell’Università di Helsinki. Questo è “il singolo più grande indicatore che la placenta è alla radice del problema”, dice.

Lokki studia un marcatore della preeclampsia, chiamato sFlt1, che regola la crescita di nuovi vasi sanguigni. All’inizio di una gravidanza normale, le arterie a spirale – i vasi sanguigni materni che alimentano l’utero come un tubo da giardino a spirale – si aprono come imbuti per bagnare il feto con sangue e ossigeno. Nella preeclampsia, dice Lokki, questo processo di “rimodellamento” non avviene normalmente, e l’apertura dell'”imbuto” è troppo stretta per offrire un adeguato apporto di sangue al feto.

Nel corso degli anni, i ricercatori hanno sviluppato circa 70 modelli di previsione della preeclampsia. Molti di questi test sono stati progettati per rilevare i marcatori della preeclampsia nel primo trimestre, dice il ricercatore di genomica Noam Shomron, dell’Università di Tel Aviv in Israele. Ma poiché le prove erano basate su un piccolo numero di campioni con pochi controlli, “nessuno di loro era sostanziale”. dice Shomron.

Questo potrebbe essere cambiato quest’anno. Uno studio del 2018 guidato da Kypros Nicolaides, professore di medicina fetale al King’s College di Londra, ha dimostrato che è possibile rilevare la preeclampsia usando una combinazione di 17 test nel primo trimestre. Si chiama Screening Program for Preeclampsia, o SPREE.

SPREE combina fattori di rischio materno e storia medica con test per quattro predittori di preeclampsia nell’undicesima alla tredicesima settimana di gravidanza. I predittori sono la pressione sanguigna della madre, il flusso di sangue nelle arterie che alimentano l’utero e i livelli di due ormoni placentari: la proteina-A plasmatica e il fattore di crescita placentare, una proteina che aiuta i vasi sanguigni placentari a crescere.

Lo studio SPREE, che ha arruolato 16.747 donne nel Regno Unito nel 2016, ha dimostrato che questo metodo di screening combinato può rilevare l’82% di tutti i casi di preeclampsia pretermine. Uno studio simile, che ha incluso 26.941 donne nel Regno Unito, Spagna, Italia, Belgio, Grecia e Israele ed è stato pubblicato nel 2017, ha rilevato il 76% dei casi di preeclampsia pretermine.

Ma il protocollo SPREE non è una soluzione pratica per molte impostazioni cliniche. Questi metodi di screening utilizzano algoritmi complicati, ecografie sofisticate e altre attrezzature spesso non disponibili per le donne e i medici nei paesi a basso reddito. Ci sono dubbi, inoltre, sul fatto che queste nuove linee guida di screening sarebbero convenienti anche nei paesi ricchi, secondo un documento del 2017 pubblicato su Drugs.

Ecco perché Shomron e colleghi stanno progettando di sviluppare un esame del sangue economico e portatile per rilevare la preeclampsia nel primo trimestre basato su marcatori biomolecolari. Nel suo laboratorio all’Università di Tel Aviv, Shomron tiene in mano un dispositivo di sequenziamento del DNA della Oxford Nanopore Technologies. In futuro, “questo potrebbe essere un test per la preeclampsia”, dice. Nell’agosto 2012, Shomron e Moshe Hod, professore di ostetricia e ginecologia al Rabin Medical Center in Israele, sono andati a Londra per incontrare Nicolaides, che ha seguito per anni una coorte di 10.000 donne britanniche, campionando e conservando il loro sangue e plasma durante le loro gravidanze. Nicolaides ha dato loro campioni di sangue congelati da portare al loro laboratorio. Successivamente, il dottorando Liron Yoffe ha trascorso un anno a sequenziare i 20 milioni di molecole di RNA estratte da ciascuno dei 75 campioni di plasma. Si è concentrata sui micro-RNA – brevi RNA che si attaccano ad altri RNA per fermare la loro espressione – e sui piccoli RNA non codificanti, perché queste molecole hanno molti ruoli di regolazione nella cellula e sono note per essere coinvolte nei disturbi in cui il corpo è sotto stress fisico. Yoffe ha trovato 25 RNA non codificanti e micro-RNA che erano espressi in modo diverso nei campioni di sangue della preeclampsia prelevati nel primo trimestre, rispetto ai controlli. In particolare, alcuni erano associati a sintomi evidenti del disturbo, come lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni alla placenta e la regolazione della pressione sanguigna.

Nel febbraio 2018, Shomron e i suoi colleghi hanno pubblicato un articolo su Scientific Reports dimostrando di poter rilevare la preeclampsia sequenziando piccole molecole di RNA non codificanti estratte da campioni di plasma prelevati all’inizio della gravidanza. Un giorno, spiega Shomron, i medici potrebbero dare alle madri un semplice esame del sangue, quindi misurare e sequenziare questi marcatori di RNA con attrezzature prontamente disponibili per catturare precocemente la preeclampsia.

La capacità di rilevare la preclampsia nel primo trimestre darebbe ai medici una finestra per trattarla – con un farmaco da banco. Studi multipli e rapporti aneddotici che risalgono fino al 1979 hanno indicato che le donne ad alto rischio di preeclampsia potrebbero abbassare il loro rischio prendendo l’aspirina durante la gravidanza. Ma i risultati degli studi clinici erano contraddittori, e il beneficio dell’aspirina era a volte piccolo o inesistente, soprattutto quando veniva introdotta dopo la ventesima settimana di gravidanza.

Ma recentemente, Nicolaides ha condotto uno studio clinico che ha coinvolto 1.620 donne incinte che erano ad alto rischio di preeclampsia ad esordio precoce. I risultati, pubblicati nel 2017, hanno mostrato che coloro che hanno preso una dose giornaliera di 150 milligrammi di aspirina a partire dalla 11ª-14ª settimana di gravidanza hanno ridotto il loro rischio di preeclampsia del 62% rispetto a coloro che hanno preso un placebo. Allo stesso modo, una meta-analisi del 2018 di 16 studi clinici sull’aspirina per la preeclampsia, guidata dall’epidemiologa Stéphanie Roberge dell’Istituto nazionale di eccellenza per la salute e i servizi sociali (INESSS) in Quebec, ha scoperto che le donne ad alto rischio che hanno preso una dose giornaliera di aspirina hanno ridotto il loro rischio di preeclampsia di circa il 70 per cento – ma solo se le donne hanno iniziato a prendere l’aspirina prima della 16a settimana di gravidanza, e solo se la loro dose giornaliera di aspirina era più di 100 milligrammi.

Come l’aspirina abbassi il rischio di preeclampsia pretermine rimane poco chiaro, dice Roberge, ma la tempistica dell’efficacia suggerisce che gioca un ruolo nel rimodellamento delle arterie spirali, un processo che è completo da 16 a 18 settimane di gravidanza.

Chiudere il gap di mortalità

Nonostante queste recenti e promettenti scoperte, c’è già un enorme divario nei tassi di mortalità da preeclampsia tra il Regno Unito, gli Stati Uniti e il resto del mondo. La percentuale di tutte le morti materne da “disturbi ipertensivi della gravidanza”, la maggior parte di loro preeclampsia, è 2,8% nel Regno Unito, 7,4% negli Stati Uniti e 14% a livello globale. Solo due donne sono morte per preeclampsia ed eclampsia nel Regno Unito durante gli anni dal 2012 al 2014, rispetto alle 200 morti all’anno negli anni ’50 – una riduzione drammatica legata a una migliore diagnosi, un parto tempestivo e l’uso profilattico dell’aspirina, secondo il professore di ostetricia Lucy Chappell e i suoi colleghi del King’s College di Londra.

I bassi tassi di mortalità materna nel Regno Unito non sono un caso, dice Chappell, citando un’indagine triennale chiamata Confidential Enquiry into Maternal Deaths. Esamina tutte le morti materne, evidenzia le aree di miglioramento e poi emette raccomandazioni. Al contrario, non c’è un processo di revisione simile negli Stati Uniti, dice Anupam B. Jena, professore di politica sanitaria all’Università di Harvard. La maggior parte del trattamento è “una gestione medica di base che non è realmente cambiata in un decennio o due”, dice. Negli Stati Uniti, il costo del trattamento della preeclampsia è di 1,03 miliardi di dollari per le madri e 1,15 miliardi di dollari per i bambini durante i primi 12 mesi dopo la nascita, secondo un recente rapporto di Jena e colleghi nell’American Journal of Obstetrics and Gynecology.

Anche se i nuovi algoritmi di screening per la preeclampsia sono promettenti, Chapell invita alla prudenza. “Ogni volta che qualcuno arriva con un nuovo modello di previsione, è molto eccitante”, dice. “Ma quello che dobbiamo vedere è se è convalidato in altre popolazioni. Funzionerà per la preeclampsia ad Haiti, in Sud America, nel Regno Unito, in Giappone?” Come Hod, nota che il test SPREE potrebbe funzionare bene nei paesi ad alto reddito con facile accesso agli ultrasuoni e agli esami del sangue, ma sarebbe probabilmente non disponibile nei paesi più poveri, dove alcune cliniche prenatali non possiedono nemmeno un monitor della pressione sanguigna. Questo supporta la convinzione di Hod che sia necessario un “one-stop shop”, un test molecolare del primo trimestre che possa essere fatto con un dispositivo portatile.

Qualunque tipo di test del primo trimestre suona attraente per Torres, la donna con preeclampsia che ha dato alla luce due gemelli. I bambini nati prematuramente a causa della preeclampsia spesso soffrono di problemi per tutta la vita, come paralisi cerebrale, epilessia, cecità, sordità e disturbi dell’apprendimento. Le ragazze di Torres, che ora hanno 10 anni, sperimentano effetti minori ma persistenti della loro nascita prematura: difficoltà con le abilità motorie fini e sfide continue con l’andare in scooter e in bicicletta o giocare a softball, che sono emerse intorno al loro settimo compleanno. “Lotto ancora con i postumi della loro prematurità”, dice Torres, che ora è il direttore di Hand to Hold, un’organizzazione no-profit che fornisce supporto alle famiglie con bambini nell’unità di terapia intensiva neonatale. È molto difficile superarlo e dire: “Non sarebbe successo niente di tutto questo se non avessi partorito presto”.