Ritmolo

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Effetti proaritmici

Propafenone ha causato nuove o peggiorate aritmie. Tali effetti proaritmici includono la morte improvvisa e le aritmie ventricolari pericolose per la vita come la fibrillazione ventricolare, la tachicardia ventricolare, l’asistolia e la torsade de pointes. Può anche peggiorare le contrazioni ventricolari premature o le aritmie sopraventricolari e può prolungare l’intervallo QT. E ‘thereforeessential che ogni paziente dato RYTHMOL essere valutato electrocardiographicallyprior e durante la terapia per determinare se la risposta a RYTHMOLsupports trattamento continuato. Poiché il propafenone prolunga l’intervallo QRS nell’elettrocardiogramma, i cambiamenti nell’intervallo QT sono difficili da interpretare.

In uno studio multicentrico non controllato, in aperto, negli Stati Uniti su pazienti con tachicardia sopraventricolare sintomatica (SVT), l’1,9% (9/474) di questi pazienti ha sperimentato tachicardia ventricolare (VT) o fibrillazione ventricolare (VF) durante lo studio. Tuttavia, in 4 dei 9 pazienti, la tachicardia ventricolare era di origine atriale. Sei dei nove pazienti che hanno sviluppato aritmie ventricolari lo hanno fatto entro 14 giorni dall’inizio della terapia. Circa il 2,3% (11/474) di tutti i pazienti ha avuto una ricorrenza di SVT durante lo studio, che potrebbe essere stato un cambiamento nel comportamento aritmico dei pazienti o potrebbe rappresentare un evento proaritmico. Le segnalazioni di casi in pazienti trattati conpropafenone per la fibrillazione atriale/flutter hanno incluso un aumento delle contrazioni ventricolari premature (PVC), VT, VF, torsade de pointes, asistolia e morte.

In totale negli studi clinici con RYTHMOL (che includeva pazienti trattati per aritmie ventricolari, fibrillazione atriale/flutter, andPSVT), il 4,7% di tutti i pazienti ha avuto un’aritmia ventricolare nuova o peggiorata che potrebbe rappresentare un evento proaritmico (lo 0,7% era un aumento delle PVC; il 4,0% un peggioramento, o una nuova comparsa, di VT o VF). Dei pazienti che hanno avuto un peggioramento del VT (4%), il 92% aveva una storia di VT e/o VT/VF, il 71% aveva una malattia coronarica e il 68% aveva un precedente infarto miocardico. L’incidenza di proaritmia nei pazienti con aritmie meno gravi o benigne, che comprendono i pazienti con un aumento della frequenza di PVC, era dell’1,6%. Anche se la maggior parte degli eventi proaritmici si sono verificati durante la prima settimana di terapia, sono stati visti anche eventi tardivi e lo studio CAST suggerisce che un aumento del rischio di proaritmia è presente durante tutto il trattamento.

In uno studio sul propafenone a rilascio prolungato (RYTHMOL SR®), ci sono stati troppo pochi decessi per valutare il rischio a lungo termine per i pazienti. Ci sono stati 5 decessi, 3 nel gruppo RYTHMOL SR (0,8%) e 2 nel gruppo placebo (1,6%). Nel database complessivo di RYTHMOL SR e RYTHMOL a rilascio immediato di 8 studi, il tasso di mortalità era del 2,5% all’anno per il propafenone e del 4,0% all’anno per il placebo. L’uso concomitante di propafenone con altri agenti antiaritmici non è stato ben studiato.

Simulazione della sindrome di Brugada

La sindrome di Brugada può essere smascherata dopo l’esposizione aRYTHMOL. Eseguire un ECG dopo l’inizio di RYTHMOL, e interrompere il farmaco se i cambiamenti sono suggestivi della sindrome di Brugada.

Uso con farmaci che prolungano l’intervallo QT e agenti antiaritmici

L’uso di RYTHMOL in combinazione con altri farmaci che prolungano l’intervallo QT non è stato ampiamente studiato. Tali farmaci possono includere molti antiaritmici, alcune fenotiazine, antidepressivi triciclici e macrolidi orali. Trattenere gli agenti antiaritmici di classe IA e III per almeno 5 emivite prima della somministrazione di RYTHMOL. Evitare l’uso di propafenone con agenti antiaritmici di classe IA e III (inclusi chinidina e amiodarone). C’è solo una limitata esperienza con l’uso concomitante di classeIB o IC antiaritmici.

Interazioni farmacologiche: Uso simultaneo con inibitori degli isoenzimi 2D6 e 3A4 del citocromo P450

Il propafenone è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2D6, CYP3A4 e CYP1A2. Circa il 6% dei caucasici nella popolazione statunitense è naturalmente carente nell’attività del CYP2D6 e in misura minore in altri gruppi demografici. I farmaci che inibiscono queste vie del CYP (come desipramina, paroxetina, ritonavir, sertralina per il CYP2D6; ketoconazolo, eritromicina, saquinavir e succo di pompelmo per il CYP3A4; e amiodarone e fumo di tabacco per il CYP1A2) possono causare un aumento dei livelli plasmatici di propafenone.

Una maggiore esposizione al propafenone può portare ad aritmie cardiache e ad una esagerata attività di blocco beta-adrenergico. A causa del suo metabolismo, la combinazione di inibizione del CYP3A4 e carenza o inibizione del CYP2D6 negli utilizzatori di propafenone è potenzialmente pericolosa, quindi evitare l’uso simultaneo di RYTHMOL con un inibitore del CYP2D6 e un inibitore del CYP3A4.

Uso in pazienti con una storia di insufficienza cardiaca

Il propafenone esercita un’attività inotropa negativa sul miocardio così come effetti di blocco beta e può provocare un’evidente insufficienza cardiaca.

Nell’esperienza degli studi clinici con RYTHMOL, una nuova o peggiorata insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è stata riportata nel 3,7% dei pazienti con aritmia ventricolare; di questi lo 0,9% è stato considerato probabilmente o definitivamente collegato al propafenone HCl. Dei pazienti con CHF probabilmente correlato al propafenone, l’80% aveva un’insufficienza cardiaca preesistente e l’85% aveva una malattia dell’arteria coronaria. L’CHF attribuibile al propafenone HCl si è sviluppato raramente ( < 0,2%) in pazienti con aritmia inventricolare che non avevano una precedente storia di CHF. L’insufficienza cardiaca si è verificata nell’1,9% dei pazienti studiati con PAF o PSVT.

In uno studio statunitense di RYTHMOL SR in pazienti con FA sintomatica, l’insufficienza cardiaca è stata riportata in 4 (1,0%) pazienti che ricevevanoRYTHMOL SR (tutte le dosi), rispetto a 1 (0.8%) paziente che riceveva placebo.

Disturbi della conduzione

Propafenone rallenta la conduzione atrioventricolare e può anche causare un blocco AV di primo grado correlato alla dose. Il prolungamento dell’intervallo PR medio e gli aumenti della durata del QRS sono anche legati alla dose. Non somministrare propafenone a pazienti con difetti di conduzione atrioventricolare e intraventricolare in assenza di un pacemaker.

L’incidenza del blocco AV di primo grado, secondo grado e terzo grado osservata in 2.127 pazienti con aritmia ventricolare era rispettivamente del 2,5%, 0,6% e 0,2%. Lo sviluppo del blocco AV di secondo o terzo grado richiede una riduzione del dosaggio o la sospensione del propafenone HCl. Blocco di branca (1,2%) e ritardo di conduzione intraventricolare (1,1%) sono stati riportati in pazienti che ricevono propafenone. È stata riportata anche bradicardia (1,5%). L’esperienza in pazienti con sindrome del nodo del seno malato è limitata e questi pazienti non devono essere trattati con propafenone. in 523 pazienti con una storia diAF sintomatica trattati con RYTHMOL SR, la bradicardia sinusale (tasso < 50 battiti/min) è stata riportata con la stessa frequenza con RYTHMOL SR e placebo.

Effetti sulla soglia del pacemaker

Propafenone può alterare sia il pacing che le soglie di rilevamento di pacemaker e defibrillatori impiantati. Durante e dopo la terapia, monitorare e riprogrammare questi dispositivi di conseguenza.

Agranulocitosi

Agranulocitosi è stata riportata in pazienti che ricevono propafenone. Generalmente, l’agranulocitosi si è verificata entro i primi 2 mesi di terapia con propafenone e alla sospensione della terapia, la conta dei bianchi si è normalizzata entro 14 giorni. Febbre inspiegabile o diminuzione della conta dei globuli bianchi, in particolare durante i primi 3 mesi di terapia, giustificano la considerazione di una possibile agranulocitosi o granulocitopenia. Istruire i pazienti di segnalare prontamente qualsiasi segno di infezione come febbre, mal di gola o brividi.

Uso in pazienti con disfunzione epatica

Propafenone è altamente metabolizzato dal fegato. Una grave disfunzione epatica aumenta la biodisponibilità di propafenone a circa il 70% rispetto al 3 al 40% in pazienti con funzione epatica normale. In 8 pazienti con malattia epatica da moderata a grave, l’emivita media era di circa 9 ore. La biodisponibilità aumentata di propafenone in questi pazienti può risultare in un accumulo eccessivo. Monitorare attentamente i pazienti con funzione epatica compromessa per effetti farmacologici eccessivi.

Uso in pazienti con disfunzione renale

Circa il 50% dei metaboliti del propafenone sono escreti nelle urine dopo la somministrazione di RYTHMOL.

Nei pazienti con funzione renale compromessa, monitorare i segni di sovradosaggio.

Uso in pazienti con miastenia gravis

Esacerbazione della miastenia gravis è stata riportata durante la terapia con propafenone.

Titoli ANA elevati

Titoli ANA positivi sono stati riportati in pazienti che ricevono propafenone. Essi sono stati reversibili alla cessazione del trattamento e possono scomparire anche a fronte di una terapia continua con propafenone. I risultati di Theselaboratory non erano solitamente associati a sintomi clinici, ma c’è un caso pubblicato di lupus eritematoso indotto dal farmaco (rechallenge positivo); si è risolto completamente alla sospensione della terapia. Valutare attentamente i pazienti che sviluppano un test ANA anormale e, se viene rilevata una persistente o peggiorata elevazione dei titoli ANA, considerare l’interruzione della terapia.

Impaired Spermatogenesis

Disordini reversibili della spermatogenesi sono stati dimostrati in scimmie, cani e conigli dopo la somministrazione di alte dosi di propafenone. La valutazione degli effetti della somministrazione a breve termine di RYTHMOL sulla spermatogenesi in 11 soggetti normali ha suggerito che il propafenone ha prodotto un calo reversibile e a breve termine (entro la gamma normale) nella conta spermatica.

Informazioni per i pazienti

Vedi l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PER I PAZIENTI).

Informazioni per i pazienti

  • I pazienti devono essere istruiti a notificare ai loro fornitori di assistenza sanitaria qualsiasi cambiamento nell’uso da banco, su prescrizione e di integratori. L’operatore sanitario deve valutare l’anamnesi del paziente, comprese tutte le preparazioni da banco, da prescrizione e a base di erbe/naturali per quelle che possono influenzare la farmacodinamica o la cinetica di RYTHMOL.
  • I pazienti devono anche controllare con i loro operatori sanitari prima di prendere un nuovo farmaco da banco.
  • Se i pazienti sperimentano sintomi che possono essere associati con l’equilibrio elettrolitico alterato, come diarrea eccessiva o prolungata, sudorazione, vomito, o perdita di appetito o sete, queste condizioni devono essere immediatamente segnalate al loro fornitore di assistenza sanitaria.
  • I pazienti devono essere istruiti a NON raddoppiare la dose successiva se una dose è mancata. La dose successiva deve essere presa al solito tempo.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Studi sulla dose orale massima tollerata nel topo (fino a 360 mg/kg/giorno, circa il doppio della dose massima giornaliera orale raccomandata per l’uomo su base mg/m²) e nei ratti (fino a 270 mg/kg/giorno, circa 3 volte l’MRHD su base mg/m²) non hanno fornito alcuna prova di un potenziale cancerogeno per ilpropafenone HCl.

Propafenone HCl è risultato negativo per la mutagenicità nel test Ames (salmonella) e nel test letale dominante del topo in vivo. È risultato negativo per la clastogenicità nel test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani in vitro e nei test del micronucleo del ratto e del criceto cinese, e in altri test in vivo per le aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del ratto e nel midollo osseo del criceto cinese e nella spermatogonia.

Propafenone HCl, somministrato per via endovenosa a conigli, cani e scimmie, ha dimostrato di ridurre la spermatogenesi. Questi effetti erano reversibili, non sono stati riscontrati in seguito alla somministrazione orale di propafenone HCl, sono stati osservati a livelli di dose letali o quasi letali e non sono stati osservati nei ratti trattati per via orale o endovenosa. I conigli maschi trattati per 10 settimane prima dell’accoppiamento con una dose orale di 120 mg/kg/giorno (circa 2,4 volte l’MRHD su una base di mg/m²) o una dose endovenosa di 3,5mg/kg/giorno (una dose che ostacola la spermatogenesi) non hanno dato luogo a prove di compromissione della fertilità. Né c’è stata evidenza di compromissione della fertilità quando il propafenone HCl è stato somministrato per via orale a ratti maschi e femmine a livelli di dose fino a 270 mg/kg/giorno (circa 3 volte l’MRHD su base mg/m²).

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Categoria gravidanza C

Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. RYTHMOL dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Dati sugli animali

Effetti teratogeni: Il propafenone ha dimostrato di essere embriotossico (diminuzione della sopravvivenza) nei conigli e nei ratti quando somministrato in dosi oralmatericamente tossiche di 150 mg/kg al giorno (circa 3 volte la massima dose umana raccomandata su base mg/m²) e 600 mg/kg al giorno (circa 6 volte la MRHD su base mg/m²), rispettivamente. Anche se le dosi tollerate maternamente (fino a 270mg/kg/giorno, circa 3 volte l’MRHD su base mg/m²) non hanno prodotto alcuna prova di embriotossicità nei ratti, la perdita post-impianto è stata elevata in tutti i gruppi di trattamento del coniglio (dosi basse come 15 mg/kg/giorno, circa 1/3 dell’MRHD su base mg/m²).

Effetti non teratogeni: In uno studio in cui ratti femmine hanno ricevuto dosi orali giornaliere di propafenone da metà gestazione fino allo svezzamento della prole, dosi basse come 90 mg/kg/giorno (equivalenti al MRHD su base mg/m²) hanno prodotto aumenti delle morti materne. Dosi di 360 o più mg/kg/giorno (4 o più volte l’MRHD su una base di mg/m²) hanno prodotto riduzioni nella sopravvivenza neonatale, nell’aumento del peso corporeo e nello sviluppo fisiologico.

Lavoro e parto

Non è noto se l’uso di propafenone durante il parto abbia effetti avversi immediati o ritardati sul feto, o se prolunghi la durata del lavoro o aumenti la necessità di un parto con forcipe o altri interventi ostetrici.

Madri che allattano

Propafenone viene escreto nel latte umano. A causa delpotenziale di gravi reazioni avverse da propafenone nei neonati che allattano, decidere se interrompere l’allattamento o sospendere il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia del propafenone nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di RYTHMOL non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti dai 65 anni in su per determinare se essi rispondono diversamente dai soggetti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, iniziando di solito all’estremità bassa dell’intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzione epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altra terapia farmacologica.