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Nelle persone che vivono con l’HIV (PLWH), il compromesso immunitario è in gran parte dovuto a una diminuzione delle cellule dei linfociti T CD4+ (CD4), con conseguente aumento dei tassi di morbilità e mortalità associati al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) quando il conteggio delle cellule CD4+ diminuisce. In precedenza, era comune differire l’inizio della terapia antiretrovirale (ART) nelle PLWH asintomatiche fino a quando la loro conta delle cellule CD4+ non scendeva sotto una certa soglia, che è cambiata nel corso degli anni in base alle linee guida aggiornate, all’aumento dell’accesso alla ART e ai prezzi più bassi dei farmaci. C’è una crescente evidenza che l’inizio precoce della combinazione ART/ ART altamente attiva offre benefici anche in individui con un numero relativamente alto di cellule CD4+, come dimostrato in studi come lo studio Strategic Timing of Antiretroviral Treatment (START) (1) e lo studio Temprano (2).

Lo studio START era uno studio controllato randomizzato che ha arruolato PLWH con un numero di cellule CD4+ superiore a 500 cellule/μL. I risultati di questo studio hanno mostrato che l’endpoint primario si è verificato in un numero significativamente inferiore di individui che sono stati iniziati immediatamente all’ART piuttosto che quando la loro conta di cellule CD4+ è scesa sotto le 350 cellule/μL. Inoltre, più di due terzi dei punti finali primari si sono verificati in PLWH con una conta di cellule CD4+ superiore a 500 cellule/μL. Lo studio Temprano era uno studio fattoriale 2 per 2, 1:1 di superiorità che ha arruolato PLWH con una conta di cellule CD4+ inferiore a 800 cellule/μL. I partecipanti sono stati arruolati in uno dei quattro gruppi di trattamento: ART differita in base ai criteri WHO specifici del paese al momento dello studio, ART differita più 6 mesi di terapia preventiva con isoniazide (IPT), inizio precoce/immediato di ART, e early/immediateART più 6 mesi di IPT. Il punto finale primario era un insieme di malattie correlate all’AIDS, cancro non definito dall’AIDS, malattia batterica invasiva non definita dall’AIDS o morte per qualsiasi causa. Il rischio di morte o di gravi malattie HIV-correlate era indipendentemente più basso nei gruppi ART precoce e IPT rispetto ai gruppi ART differita e non-IPT.

Come risultato di questi studi e altri, c’è un diffuso consenso sul fatto che le PLHW dovrebbero essere iniziate all’ART il prima possibile dopo la diagnosi di HIV per prevenire inutili morbilità e mortalità associate all’inizio differito dell’ART. Inoltre, Tempran ha fornito la prova che l’IPT può aiutare a prevenire la morbilità e la mortalità legate alla tubercolosi. Sebbene la maggior parte dei decessi legati all’AIDS si verifichi in PLWH con una conta di cellule CD4+<350 cellule/μL, i risultati di questi studi mostrano che le PLWH in ART con una conta di cellule CD4+ più alta hanno ancora una morbilità significativa e una mortalità per cause infettive e non infettive. La conta delle cellule CD4+ e la misurazione dell’HIVRNA (carico virale dell’HIV o VL) continuano ad essere i due marcatori più comunemente usati per monitorare il recupero immunitario e l’efficacia del trattamento per gli individui in ART, ma prove crescenti mostrano che questi marcatori sono insufficienti per la prognosi della morbilità e mortalità non correlate all’AIDS negli individui soppressi viralmente in ART. Ci sono altri marcatori che possono aiutare a predire la morbilità e la mortalità in questa popolazione?

La conta dei linfociti T CD8+ (CD8+) aumenta in risposta all’infezione acuta e rimane elevata nell’HIV e in altre infezioni croniche. Il rapporto CD4:CD8 diminuisce naturalmente con l’età, è associato a un aumento della mortalità ed è un indicatore di infiammazione acuta e cronica (3). Quindi, è stato suggerito che sia la conta delle cellule CD8+ che il rapporto CD4:CD8 potrebbero essere ulteriori marcatori prognostici di morbilità e mortalità nelle persone affette da HIV. Prima dell’inizio dell’ART i livelli combinati di linfociti T CD4+ e CD8+ rimangono pressoché costanti, con un graduale declino delle cellule CD4+ e un aumento delle cellule CD8+ fino alla transizione dall’infezione da HIV all’AIDS, dove si osserva un brusco calo delle cellule CD4+ e CD8+ (4). Dopo l’inizio dell’ART, è stata osservata una correlazione negativa tra i cambiamenti nella conta delle cellule CD4+ e CD8+ (5) con un aumento della conta delle cellule CD4+ e una diminuzione della conta delle cellule CD8+. Questo suggerisce che una diminuzione della conta delle cellule CD8+ o un aumento del rapporto CD4:CD8 insieme a una HIVVL non rilevabile potrebbero essere marcatori per un trattamento antiretrovirale efficace e una buona prognosi.

In un recente numero di Clinical Infectious Diseases, Trickeyet al. riportano la loro indagine per stabilire se il rapporto CD4:CD8 o la conta delle cellule CD8+ siano indipendentemente associati alla mortalità per tutte le cause, all’AIDS e a quella non correlata all’AIDS nelle PLWH in ART con VL HIV soppressa e conta delle cellule CD4+ ≥350 cellule/μL (3). Hanno utilizzato i dati della Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC), una raccolta di 13 coorti europee e nordamericane di PLWH. I partecipanti eleggibili sono stati arruolati tra il 1996 e il 2010, dovevano essere ART-naive e avevano un’età di ⩾16 anni quando hanno iniziato l’ART con almeno tre farmaci antiretrovirali. Il follow-up è iniziato dopo l’inizio della ART quando la conta delle cellule CD4+ del partecipante ha raggiunto per la prima volta 350 cellule/μL o superiore, la conta delle cellule CD8+ è stata registrata per la prima volta, e l’HIV VL era <200 copie/μL o non rilevabile.

I risultati primari erano rapporti di rischio di mortalità per tutte le cause e cause specifiche per le teste del rapporto CD4:CD8, la conta delle cellule CD8+ e la forma delle associazioni utilizzando spine cubiche. La causa della morte è stata determinata dai codici ICD-10 o dal testo libero, e per quest’ultima classificazione due medici hanno classificato indipendentemente ogni morte. Se la causa del decesso non poteva essere conclusa dai codici ICD-10 o dal testo libero, i decessi sono stati etichettati come “non classificabili”, e se la causa del decesso era sconosciuta, questi decessi sono stati etichettati come “sconosciuti”. I decessi dovuti a una condizione che definisce l’AIDS e/o che si sono verificati quando c’era una conta di cellule CD4+ <100 cellule/μL sono stati classificati come correlati all’AIDS. Tutti gli altri decessi, esclusi i decessi “sconosciuti”, sono stati considerati non correlati all’AIDS.

Per tutti gli individui a 10 anni, dopo l’inizio dell’ART la conta media delle cellule CD8+ è diminuita da 1.040 cellule/μL al basale a 942 cellule/μL a 1 anno e si è stabilizzata intorno a 930 cellule/μL, che è superiore al range di209-924 cellule/μL che è considerato normale nella popolazione generale(6). La conta media delle cellule CD4+ è aumentata costantemente da 507 a 678 cellule/μL a 10 anni; il rapporto medio CD4:CD8 è aumentato da 0,49 al basale a 0,58 a 1 anno, poi più gradualmente a 0,73 dopo 10 anni, ancora significativamente inferiore al rapporto medio CD4:CD8 di 1.8 nella popolazione generale (6).

Il conteggio delle cellule CD8+ ha mostrato un’associazione a forma di U con la mortalità per tutte le cause, con i tassi di mortalità più bassi vicino al valore mediano del conteggio delle cellule CD8+ e i tassi più alti agli estremi del conteggio delle cellule CD8+. Il più alto tasso di mortalità per tutte le cause era associato al più alto numero di cellule CD8+. Questa associazione era statisticamente significativa ma non prognostica per la mortalità per tutte le cause; il rapporto CD4:CD8 non ha mostrato alcuna associazione con la mortalità per tutte le cause. Allo stesso modo, la conta delle cellule CD8+ aveva un’associazione a forma di U con la mortalità non correlata all’AIDS, ma questa non era statisticamente significativa né prognostica. Non c’era alcuna associazione con il rapporto CD4:CD8 e la mortalità non legata all’AIDS. Al contrario, la conta delle cellule CD8+ e il rapporto CD4:CD8 erano entrambi associati alla mortalità correlata all’AIDS in modo statisticamente significativo (P=0.016 e 0.037, rispettivamente). I terzili superiori sia del rapporto CD4:CD8 che della conta delle cellule CD8+ erano entrambi prognostici per le morti correlate all’AIDS. L’hazard ratio aggiustato (aHR) per la mortalità legata all’AIDS per il terzile più basso rispetto a quello medio (di riferimento) del rapporto CD4:CD8 era 1,28 (95% CI, 0,95-1,73); l’aHR per il terzile più alto rispetto a quello medio della conta delle cellule CD8+ era 1,36 (95% CI, 1,01-1,84). Sia il rapporto CD4:CD8 che la conta delle cellule CD8+ erano prognostici per le morti correlate all’AIDS in misura statisticamente significativa.

Quindi, né il rapporto CD4:CD8 né la conta delle cellule CD8+ hanno mostrato alcuna prognosticità per prevedere la mortalità per tutte le cause nelle PLWH in questa popolazione. Questo studio aveva una dimensione del campione di quasi 50.000 individui, che era significativamente più grande rispetto agli studi precedenti. Gli individui inclusi in questo studio provenivano da un’ampia gamma di paesi in una varietà di contesti con risorse elevate, quindi è probabile che questi risultati siano generalizzabili a contesti simili. Anche se gli autori dello studio hanno trovato che il rapporto CD4:CD8 e la conta delle cellule CD8+ non erano prognostici per la mortalità per tutte le cause, ci sono state altre osservazioni interessanti da questo studio. Sia il basso rapporto CD4:CD8 che l’alto numero di cellule CD8+ sono stati associati ad un aumento della mortalità per tutte le cause, suggerendo che c’era un’eccessiva mortalità legata all’AIDS in una popolazione con un VL HIV ridotto e un numero di cellule CD4+ relativamente alto. Inoltre, la conta delle cellule CD8+ è diminuita bruscamente dopo l’inizio dell’ART, ma è rimasta elevata ad una linea di base superiore a quella di una popolazione generale. Questo suggerisce la necessità di una diagnosi precoce di HIV e l’inizio della ART prima che la conta delle cellule CD8+ si elevi a livelli che possono essere difficili da recuperare.

Hoenigl et al. hanno analizzato i rapporti CD4/CD8 in 90 individui con diagnosi di infezione acuta da HIV (AHI) tra il 2007-2014 in relazione a (I) segni e sintomi di AHI e (II) inizio antiretrovirale anticipato o ritardato (7). Hanno scoperto che i rapporti CD4/CD8 erano significativamente più bassi in coloro che riportavano segni e sintomi di AHI al momento della diagnosi di HIV rispetto a coloro che non riportavano sintomi. Inoltre, i rapporti CD4/CD8 più bassi erano associati a una maggiore durata dei segni e dei sintomi dell’IA e si osservavano in coloro che cercavano assistenza medica per i loro sintomi. Infine, l’inizio molto precoce dell’ART (entro 40 giorni dalla data stimata dell’infezione) era associato ad un aumento significativo rispetto all’inizio ritardato dell’ART (più di 40 giorni dalla data stimata dell’infezione). Quindi, l’inizio molto precoce dell’ART può portare ad un aumento maggiore dei rapporti CD4/CD8.

Abbiamo ancora molto da imparare sul perché le PLWH con immunità ricostituita soffrono ancora di una maggiore morbilità e mortalità da cause infettive e non infettive rispetto alla popolazione generale. Anche se la conta delle cellule CD8+ sembra essere un marker per l’infiammazione cronica, questo biomarcatore da solo non sembra prognosticare in modo affidabile la mortalità legata all’AIDS nelle PLWH. Ulteriori indagini sulla patogenesi dell’infiammazione cronica associata all’HIV, migliori biomarcatori candidati per diagnosticare questo, e migliori opzioni di trattamento sono tutti chiaramente garantiti.