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Effetto del trattamento selenio in Auto-Immune Hashimoto Thyroiditis nella popolazione macedone

Nevena Manevskaa, b, Sinisa Stojanoskia, Tanja Makazlievaa

aIstituto di Fisiopatologia e Medicina Nucleare, Università dei Ss. Cirillo e Metodio, Skopje, Macedonia
bAutore corrispondente: Nevena Manevska, Istituto di Fisiopatologia e Medicina Nucleare, Università dei Ss. Cirillo e Metodio, Str. Madre Teresa, No. 17, 1000 Skopje, Macedonia

Manoscritto presentato 11 marzo 2019, accettato 20 marzo 2019
Titolo breve: Hashimoto e trattamento con selenio in Macedonia
doi: https://doi.org/10.14740/jem551

  • Abstract
  • Introduzione
  • Materiali e metodi
  • Risultati
  • Discussione
Abstract ▴Top

Fondo: Il selenio (Se), un minerale traccia necessario per gli esseri umani, ha la più alta concentrazione nella ghiandola tiroidea ed è noto per le sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Molti studi hanno riportato che il Se ha una stretta relazione con la tiroidite autoimmune di Hashimoto (HT), caratterizzata dalla presenza di auto-anticorpi anti-tiroide perossidasi (aTPO).

Metodi: Cinquecento pazienti tiroidei, maschi e femmine, età media 46 ± 19 anni, con diagnosi di HT, sono stati inclusi nello studio. Le forme eutiroidee di HT sono state trattate solo con Se, mentre i pazienti con ormone stimolante la tiroide (TSH) > 10 µIU/mL sono stati trattati sia con terapia sostitutiva di levotiroxina che con Se.

Risultati: In circa il 37% dei pazienti trattati con Se 3 × 50 µg/die con aTPO > 1.000 IU/mL, aTPO è rimasto invariato dopo 12 mesi, mentre il 24,16% aveva aTPO < 500 IU/mL e il 38,20% aveva aTPO tra 500 e 1.000 IU/mL. Ottantatre dei 150 (55,33%) pazienti trattati con Se 2 × 50 µg/giorno con aTPO tra 500 e 1.000 IU/mL hanno risposto. Più della metà dei pazienti (91/172, 52,90%) con aTPO < 500 IU/mL trattati con Se 50 µg/giorno si sono normalizzati in 1 anno. Nel gruppo di pazienti ipotiroidei, 12 mesi dopo il trattamento con levotiroxina e Se, 47.18% erano responders con aTPO > 1.000 IU/mL, mentre 79.20% con aTPO tra 500 e 1.000 IU/mL. Nel gruppo eutiroideo (solo Se), la risposta più grande (30.56%) è stato visto in pazienti con il più alto titolo di aTPO > 1.000 IU/mL.

Conclusione: Il trattamento con Se è efficace nel ridurre i livelli di aTPO nei pazienti con HT, da solo o in combinazione con levotiroxina. Ciò è dovuto all’effetto antinfiammatorio e antiossidante del Se. Il nostro studio promuove il concetto di trattamento con Se in pazienti con stato eutiroideo o ipotiroideo, con titoli aumentati di aTPO.

Parole chiave: Selenio; Tiroidite di Hashimoto; Tiroide; aTPO

Introduzione ▴Top

Il selenio (Se) è un oligoelemento essenziale richiesto per il corretto funzionamento del sistema immunitario, naturalmente presente in molti alimenti, tra cui noci del Brasile, carne di organi, carne muscolare, cereali, crostacei e pesce e disponibile come integratore alimentare, con una dose giornaliera raccomandata per gli adulti di 55 µg . Esiste in due forme: inorganica (selenato e selenito) e organica (selenometionina e selenocisteina). Nei tessuti umani, la forma più comune è la selenometionina, dove può essere incorporata in modo aspecifico con l’aminoacido metionina nelle proteine del corpo. Il muscolo scheletrico è il principale sito di stoccaggio di Se (circa il 28-46% del pool totale di Se).

Il Se, un minerale traccia necessario per gli esseri umani, ha la più alta concentrazione nella ghiandola tiroidea ed è noto per le sue caratteristiche antiossidanti e antinfiammatorie. Gli ormoni e i fattori di crescita regolano l’espressione delle selenoproteine e, viceversa, la fornitura di Se modula le azioni degli ormoni. Almeno 30 proteine sono Se-dipendenti, tra cui l’enzima glutatione perossidasi, l’enzima iodotironina deiodinasi (che converte la tiroxina in 3iodotironina bioattiva) e le tioreduttasi (TRs), il che implica che gli individui con carenza di Se saranno più avanti strettamente associati a danni alla tiroide e infiammazione linfocitaria. Molti studi hanno riportato che Se ha una stretta relazione con la tiroidite autoimmune di Hashimoto (HT), caratterizzata dalla presenza di auto-anticorpi anti-tiroide perossidasi (aTPO). L’effetto terapeutico della supplementazione di Se nel trattamento HT rimane poco chiaro.

L’obiettivo del presente studio è stato quello di determinare l’efficacia della supplementazione di Se per il trattamento di HT.

Materiali e Metodi ▴Top

Uno studio interventistico randomizzato longitudinale prospettico è stato eseguito presso l’unità tiroidea ambulatoriale dell’Istituto di fisiopatologia e medicina nucleare di Skopje. Lo studio è stato condotto in conformità con gli standard etici dell’istituzione responsabile sui soggetti umani, nonché con la Dichiarazione di Helsinki. Abbiamo arruolato 500 pazienti tiroidei consecutivi, sia maschi che femmine, di età compresa tra 19 e 78 anni, età media 46 ± 19 anni, con diagnosi di HT, determinata da caratteristiche ultrasonografiche della ghiandola tiroidea e livello elevato di aTPO (10,0 – 35,0 IU/mL). Sono stati eseguiti gli esami di laboratorio standard, come il livello di tiroxina libera (FT4), l’ormone stimolante la tiroide (TSH) e l’aTPO (è stato utilizzato il metodo immunochemiluminescente, con Immulite 2000). L’esame ultrasonografico è stato eseguito da tre osservatori individuali, tutti con oltre 10 anni di esperienza nel campo dell’ecografia tiroidea, e sono stati analizzati il volume della ghiandola e il cambiamento dell’ecogenicità in correlazione con i livelli di aTPO. L’ecografia è stata eseguita utilizzando sonda lineare per piccoli organi, con frequenza di 7,5 – 10 MHz (LN 12-3, Philips HD6).

I criteri di esclusione erano: pazienti con funzione ipertiroidea e aTPO positiva; pazienti trattati con farmaci che interferiscono con la funzione tiroidea e gravidanza negli ultimi 12 mesi prima dell’arruolamento.

Trattamento Se

Tutti i pazienti sono stati trattati con terapia Se crescente, secondo i livelli di elevazione di aTPO: 1) I pazienti con titolo di aTPO > 1.000 IU/mL sono stati trattati con tre compresse al giorno (150 µg Se); 2) I pazienti con titolo di aTPO tra 500 e 1.000 IU/mL sono stati trattati con due compresse al giorno (100 µg Se); 3) I pazienti con titolo aTPO tra 50 e 500 IU/mL sono stati trattati con una compressa al giorno (50 µg Se).

I pazienti che hanno mostrato valori normali del TSH (n = 181, 36%) (forma eutiroidea di HT) così come quelli che hanno presentato una forma subclinica di ipotiroidismo sono stati trattati solo con Se, mentre i pazienti con TSH > 10 (n = 319, 64%) sono stati trattati con entrambi terapia sostitutiva di levotiroxina (LT4) più terapia Se. Abbiamo valutato i cambiamenti nel livello di aTPO e anche il volume e i cambiamenti nelle caratteristiche ultrasonografiche in un periodo di 1 anno di durata del trattamento.

Risultati ▴Top

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Figura 1. Livello di aTPO dopo la somministrazione di Se (3 × 50 µg) nel sottogruppo con aTPO iniziale > 1.000 IU/mL. aTPO: anti-tiroide perossidasi; Se: selenio.



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Figura 2. Livello di aTPO dopo la somministrazione di Se (2 × 50 µg) nel sottogruppo con aTPO iniziale tra 500 e 1.000 IU/mL. aTPO: anti-tiroide perossidasi; Se: selenio.



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Figura 3. aTPO livello dopo Se (1 × 50 µg) somministrazione nel sottogruppo con iniziale aTPO < 500 IU/mL. aTPO: anti-tiroide perossidasi; Se: selenio.



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Figura 4. Stato della tiroide per quanto riguarda il titolo di aTPO. aTPO: anti-tiroide perossidasi.


Nel gruppo di pazienti ipotiroidei trattati con levotiroxina e Se, abbiamo valutato la risposta di questa combinazione di terapia in un periodo da 3 mesi intervallo fino a 12 mesi intervallo dopo il trattamento. Abbiamo dimostrato significativamente più basso titolo di aTPO nel gruppo di pazienti con il livello iniziale di aTPO > 1.000 IU/mL (n = 142 nella fase iniziale, n = 67 dopo 12 mesi, 47.18% ha risposto), così come nel gruppo con il livello iniziale di aTPO tra 500 e 1.000 IU/mL (n = 101 nella fase iniziale, n = 80 dopo 12 mesi, 79.20% ha risposto) (Fig. 5).


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Figura 5. Livello di aTPO dopo la somministrazione di selenio + levotiroxina nel gruppo ipotiroideo. aTPO: anti-tiroide perossidasi.



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Figura 6. Livello di aTPO dopo la somministrazione di selenio nel gruppo eutiroideo. aTPO: anti-tiroide perossidasi.



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Figura 7. Età in correlazione con il livello di aTPO. aTPO: perossidasi anti-tiroidea.

Tutti i pazienti avevano ecografie tiroidee suggestive di tiroidite cronica con ipoecogenicità tipica. Prendendo in considerazione il volume della tiroide, abbiamo trovato che l’atrofia della tiroide era più associata nel gruppo con il più basso titolo di aTPO < 500 IU/mL, mentre quelli con il più alto titolo di aTPO > 1.000 IU/mL avevano volume tiroideo ingrandito.

Discussione ▴Top

In considerazione del ruolo centrale del Se nella fisiologia della tiroide, è concepibile che l’integrazione di Se può essere di beneficio per i pazienti con HT, in particolare in situazioni cliniche di carenza di Se. Diversi studi hanno suggerito che il trattamento Se riduce i livelli di anticorpi, permette un dosaggio inferiore di integrazione LT4 e può fornire altri effetti benefici in pazienti con HT.

L’interesse per le interazioni tra Se e carenza di iodio è sorto nel 1980 dalla scoperta che Se è essenziale per il normale metabolismo degli ormoni tiroidei. E ‘stato riconosciuto come un elevato plasma tiroxina (T4) concentrazione e una diminuzione del plasma 3,3′,5 triiodotironina (T3) concentrazione in Se-carenza di animali. Pochi anni dopo, quando i bambini in Africa centrale con carenze di iodio e Se sono stati integrati con Se solo, si è scoperto che la distruzione della tiroide e cretinismo mixematoso è stato sviluppato, suggerendo che Se non dovrebbe essere integrato prima della correzione del deficit di iodio.

Il Se gioca un ruolo chiave nella fisiologia delle cellule tiroidee, incorporato nella struttura molecolare di diversi enzimi come il glutatione perossidasi, criticamente coinvolto nella protezione della ghiandola contro i danni ossidativi, così come la degradazione di H2O2 in acqua e l’altro importante enzima è iodotironina deiodinasi coinvolto nella produzione della forma attiva degli ormoni tiroidei.

La TPO catalizza la biosintesi degli ormoni tiroidei ed è un importante auto-antigene nella malattia di Hashimoto. Il perossido di idrogeno (H2O2) è un substrato nel catalizzare la iodinazione e l’accoppiamento dei residui tirosilici nella tireoglobulina per produrre l’ormone tiroideo. Inoltre, come radicale libero, è in grado di infliggere danni ossidativi. Se carenza contribuisce alla funzione impropria di questi due enzimi, con conseguente produzione inefficace di T3, protezione inefficiente contro i radicali liberi, e più avanti facilitando danni cellulari e auto-immune distruzione della ghiandola.

Abbiamo eseguito un prospettico, randomizzato, longitudinale, studio interventistico per valutare gli effetti della supplementazione Se per HT. Abbiamo numero simile dei pazienti nei tre gruppi di aTPO: 36% aveva aTPO > 1,000 IU/mL, 34% aveva aTPO < 500 IU/mL, mentre circa 30% aveva titolo tra 500 e 1,000 IU/mL. Abbiamo rilevato quasi il 50% o più di risposta in ciascuno dei tre gruppi trattati con Se: 63% abbassando il titolo di aTPO < 500 IU/mL se trattati con Se 3 × 50 µg/giorno, 55.33% abbassamento di aTPO se trattati con Se 2 × 50 µg/giorno e abbassamento o normalizzando i livelli di aTPO in quasi 53% se trattati con Se 50 µg/giorno. L’abbassamento consecutivo del livello di aTPO è stato notato in ogni successivo 3 mesi fino a 12 mesi, aumentando così il numero di pazienti con titolo inferiore a 500 IU/mL. Questo ha indicato che almeno quasi 1 anno è necessario per e valutazione approfondita del trattamento Se in HT.

Il periodo osservazionale di 1 anno è stato utilizzato da Mazokopakis et al che ha studiato prospetticamente 80 donne con HT trattati per via orale con 200 µg Se (40 trattati durante un periodo di 6 mesi e 40 pazienti trattati per 1 anno). Hanno mostrato una riduzione significativa dei livelli sierici di aTPO durante i primi 6 mesi (di 5.6% e 9.9% a 3 e 6 mesi, rispettivamente). La continuazione della supplementazione di Se fino a 1 anno ha portato ad un ulteriore 8% diminuzione di aTPO rispetto ai valori basali, mentre la cessazione ha causato un aumento 4.8% delle concentrazioni aTPO .

Alcuni studi hanno valutato Se effetto solo in 3 mesi o 6 mesi periodi. Nello studio di Toulis et al significativamente più bassi titoli aTPO sono stati dimostrati dopo solo 3 mesi Se supplementazione (quattro studi, effetti casuali ponderati differenza media: -271.09, intervallo di confidenza 95%: -421.98 a -120.19, P < 0.0001), e miglioramento dell’umore e/o benessere generale è stato notato (tre studi, effetti casuali rapporto di rischio: 2.79, intervallo di confidenza 95%: 1.21 – 6.47, P = 0.016) rispetto ai controlli. Essi hanno concluso che diverso modello di risposta alla supplementazione di Se è stato associato con i titoli aTPO basale in HT che può essere utilizzato per identificare quali pazienti avrebbero beneficiato più dal trattamento .

L’effetto positivo della terapia Se è stato descritto nello studio di Turker et al. La somministrazione orale di 200 µg Se/giorno per 3 mesi ha efficacemente diminuito i titoli sierici aTPO (da 803,9 ± 83,8 a 572,3 ± 17,3 IU/mL, 26,2% diminuzione, P < 0.001), mentre nel gruppo placebo, c’era un cambiamento insignificante (da 770,3 ± 06,2 a 773,4 ± 72,9 IU/mL, P > 0,05). Questi autori hanno scoperto che la dose più bassa di integrazione di Se (100 µg/giorno) ha mostrato un aumento di aTPO per 38.1%, mentre l’integrazione di 200 µg/giorno ha mostrato una diminuzione di aTPO per 26.2% nei primi 6 mesi.

In uno studio in cieco, controllato con placebo, Gartner et al hanno osservato che nel gruppo di donne HT che ricevevano 200 µg (2,53 µmol) di selenito di sodio al giorno, per via orale per 3 mesi, la concentrazione media di aTPO è diminuita significativamente (63,6% contro 88% nel gruppo placebo) .

Analogamente, uno studio condotto da Zhu et al nel 2012 su pazienti con tiroidite autoimmune con diverso stato funzionale della tiroide ha rivelato che l’integrazione di Se con 200 µg per 6 mesi ha portato alla riduzione della concentrazione di aTPO (12.6% nella forma subclinica e 20.4% nella forma manifesta della malattia).

Nel 2003, Duntas et al hanno eseguito uno studio prospettico randomizzato, controllato con placebo per indagare gli effetti del trattamento Se su 65 pazienti con tiroidite autoimmune. Hanno diviso i pazienti in due gruppi, il gruppo I (n = 34) è stato trattato con Se 200 µg, più LT4, mentre il gruppo II (n = 31) ha ricevuto LT4 più placebo per un periodo di 6 mesi. Nessuna differenza significativa è stata notata tra i gruppi, anche se c’è stata una diminuzione del 46% a 3 mesi e del 55,5% a 6 mesi nel gruppo I contro il 21% e il 27% rispettivamente nel gruppo 2.

Nel nostro studio, abbiamo anche valutato il legame tra l’età e il titolo di aTPO. Il titolo più alto di aTPO era associato ai pazienti più giovani, mentre i pazienti più anziani avevano il titolo più basso (aTPO < 500 IU/mL). Nessuna relazione è stata trovata tra l’età e il tasso di risposta al trattamento nello studio di Turker. Quindi, il trattamento dovrebbe essere iniziato in giovane età per salvare più tireociti, altrimenti, potrebbe essere inefficace nella fase atrofica della patologia. Hanno anche notato una forte diminuzione dei livelli sierici di aTPO all’inizio del trattamento con Se, nei pazienti con titoli sierici relativamente alti.

TPO è un antigene microsomiale intracellulare scarsamente glicosilato, enzima legato alla membrana, responsabile dell’ossidazione dello iodio (I2) e della iodinazione dei residui tirosilici della molecola Tg. Gli anticorpi policlonali di individui sani e pazienti sono diretti contro gli epitopi. La distruzione dei tireociti > al 90% porta all’ipotiroidismo e quindi livelli più elevati di anticorpi contro Tg e TPO promuovono la progressione verso l’ipotiroidismo

Per quanto riguarda lo stato del paziente, un abbassamento più significativo del titolo aTPO dal punto iniziale è stato trovato nel gruppo di pazienti ipotiroidei vs eutiroide. L’effetto del Se è già valutato in diversi studi, anche se in un gruppo più piccolo di pazienti.

Finora in letteratura non abbiamo trovato un articolo che dividesse i pazienti in gruppi per quanto riguarda il titolo di aTPO e in questo modo ordinare la dose di Se. Di solito la dose totale di Se al giorno variava da 150 a 200 µg. Noi abbiamo usato una dose più bassa di Se dove l’aTPO era più bassa, mentre man mano che aumentava abbiamo aumentato la dose terapeutica di Se, con un punto di partenza di 50 µg fino a 150 µg. Dosi più basse di Se sono state utilizzate in uno studio prospettico di Nacamulli et al. Hanno rivelato una ridotta ecogenicità della tiroide e livelli più bassi di aTPO e aTg, utilizzando l’integrazione con dosi fisiologiche di Se (80 µg/giorno di selenito di sodio) per 12 mesi, senza influenzare significativamente la concentrazione di TSH o T4 .

Inoltre, la farmacocinetica della selenometionina è stata studiata in 10 pazienti e otto volontari al basale e 2, 4, 6 e 24 ore dopo la somministrazione orale di una compressa da 200 µg di selenometionina. Infine, i livelli di Se sono stati misurati alla fine dello studio in alcuni pazienti di entrambi i gruppi e i loro risultati sono stati correlati ai livelli di ormone tiroideo.

Il ruolo della supplementazione di Se per ripristinare l’eutiroidismo in almeno un terzo dei pazienti ipotiroidei subclinici con tiroidite autoimmune è stato osservato da Pirola nel 2016. Su 192 pazienti, un gruppo ha ricevuto 83 µg di Se/giorno per via orale per 4 mesi, e gli altri erano controlli che non hanno ricevuto alcun trattamento. Alla fine dello studio, 33/192 (17,2%) partecipanti hanno ripristinato l’eutiroidismo, che era significativamente più frequente tra i pazienti trattati rispetto ai controlli (30/96 (31,3%) contro 3/96 (3,1%), P < 0,0001) .

È interessante la non risposta di molti pazienti HT alla terapia Se. Lo studio di coorte condotto da Karanikas et al nel 2008 ha dimostrato che la somministrazione di Se in pazienti HT non ha indotto cambiamenti immunologici significativi, in termini di livelli di aTPO (524 ± 452 vs 505 ± 464 IU/mL; P > 0.05) . Anche se possiamo trovare in letteratura alcuni studi che non mostrano alcun miglioramento del livello di aTPO nonostante il trattamento Se, ancora più a lungo termine, randomizzato controllato, studi multicentrici sono necessari per valutare gli effetti benefici della supplementazione Se in pazienti HT.

Conclusione

I risultati del nostro studio dimostrano, come nei risultati della letteratura, che attualmente, vi è un beneficio dell’uso di Se supplementazione per il trattamento di pazienti con HT. Inoltre, ben progettato randomizzato placebo-controllato studi sul trattamento Se in HT sono ancora necessari e possono essere utilizzati in futuro per il processo decisionale clinico.

Riconoscimenti

Non applicabile.

Divulgazione finanziaria

Non abbiamo nulla da dichiarare.

Conflitto di interessi

Non abbiamo alcun conflitto di interessi.

Consenso informato

Tutti i pazienti hanno avuto il pieno consenso informato per entrare nello studio.

Contributi degli autori

Nevena Manevska: selezione dei pazienti e trattamento, materiali e metodi, discussione, risultati. Sinisa Stojanoski: selezione dei pazienti e trattamento, materiali e metodi, risultati e conclusione. Tanja Makazlieva: selezione dei pazienti e trattamento, materiali e metodi, risultati.

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