Gestione delle persone che hanno una storia di allergia alla penicillina

Non sono disponibili alternative provate alla penicillina per il trattamento di neurosifilide, sifilide congenita, o sifilide nelle donne in gravidanza. La penicillina è anche raccomandata, quando possibile, per le persone con infezione da HIV. La prevalenza dell’allergia alla penicillina riportata negli Stati Uniti è di circa l’8%-10% (451-453) e potrebbe essere maggiore nelle persone ospedalizzate (454). La prevalenza dell’allergia alla penicillina riportata nei paesi in via di sviluppo non è nota; tuttavia, dati limitati suggeriscono che la penicillina è una delle allergie più frequentemente riportate in alcuni paesi in via di sviluppo (455,456). Delle persone che segnalano un’allergia alla penicillina, il 10%-15% ha un test cutaneo positivo suggestivo di un’allergia alla penicillina; queste persone sono a rischio di una risposta allergica alla penicillina mediata dalle immunoglobuline E (IgE) come orticaria, angioedema o anafilassi (cioè, ostruzione delle vie aeree superiori, broncospasmo o ipotensione) (428-430,457,458). La ri-somministrazione di penicillina a pazienti con una storia di reazioni di ipersensibilità IgE-mediata può causare reazioni gravi e immediate. Poiché le reazioni anafilattiche alla penicillina possono essere fatali, si dovrebbe fare ogni sforzo per evitare di somministrare penicillina a persone allergiche alla penicillina, a meno che non si sottopongano all’induzione della tolleranza al farmaco (detta anche “desensibilizzazione”) per eliminare temporaneamente l’ipersensibilità IgE-mediata. Tuttavia, molte persone con un’anamnesi di allergia alla penicillina hanno probabilmente avuto altri tipi di reazioni avverse ai farmaci o hanno perso la loro sensibilità alla penicillina nel tempo e possono essere trattate con sicurezza con la penicillina.

I test cutanei alla penicillina con i determinanti maggiori e minori della penicillina possono identificare in modo affidabile le persone ad alto rischio di reazioni IgE-mediate alla penicillina (458,459). Sebbene i reagenti del test siano facilmente generabili, solo il determinante maggiore (benzilpenicilloil poli-L-lisina) e la penicillina G sono disponibili in commercio. Questi due test identificano circa il 90%-99% dei pazienti allergici. Tuttavia, poiché i test cutanei senza i determinanti minori non riuscirebbero comunque a identificare l’1%-10% delle persone allergiche e poiché tra queste persone positive ai determinanti minori possono verificarsi reazioni gravi o fatali, occorre usare cautela quando non è disponibile la batteria completa di reagenti per i test cutanei (Box 2) (457-460). I produttori stanno lavorando su una miscela di determinanti minori, ma al momento della pubblicazione, nessun prodotto di questo tipo è stato autorizzato dalla FDA per l’uso negli Stati Uniti. Il test cutaneo della penicillina è stato utilizzato in una varietà di contesti per migliorare l’uso degli antibiotici (453,461-463).

Alcuni studi hanno riportato tassi di cross-reattività fino al 10% tra le persone con una storia di allergia alla penicillina che assumono cefalosporine. Tuttavia, studi più recenti indicano un tasso inferiore (< 2,5%) di reattività incrociata tra questi farmaci (428-431,464). Il rischio è più alto con le cefalosporine di prima generazione e le cefalosporine che hanno catene laterali del gruppo R simili alle penicilline specifiche (465,466). Il rischio di cross-reattività alla penicillina tra la maggior parte delle cefalosporine di seconda generazione (cefoxitina) e tutte le cefalosporine di terza generazione (cefixime e ceftriaxone) è trascurabile (428-431); cefoxitina, cefixime e ceftriaxone non hanno una catena laterale del gruppo R simile alla penicillina G.

Raccomandazioni

Persone con una storia di gravi reazioni non IgE-mediate (es, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, nefrite interstiziale e anemia emolitica) non sono candidati per i test cutanei o il challenge e dovrebbero evitare le penicilline a tempo indeterminato. Se è disponibile la batteria completa di reagenti per i test cutanei, compresi i determinanti maggiori e minori (vedi Test cutanei di allergia alla penicillina), le persone che riportano un’anamnesi di reazione alla penicillina e che sono negative ai test cutanei possono ricevere la terapia convenzionale con penicillina. Le persone con risultati positivi ai test cutanei devono essere desensibilizzate prima di iniziare il trattamento.

BOX 2. Reagenti per il test cutaneo per l’identificazione di persone a rischio di reazioni avverse alla penicillina

Major Determinant
  • Benzylpenicilloyl poly-L-lysine (PrePen) (AllerQuest, Plainville Connecticut) (6 x 10-5M)
Precursori determinanti minori*
  • Benzilpenicillina G (10-2M, 3.3 mg/mL, 10.000 unità/mL)
  • Benzylpenicilloate (10-2M, 3.3 mg/mL)
  • Benzylpenicilloate (o penicilloyl propylamine) (10-2M, 3.3 mg/mL)
Controllo Positivo
  • Istamina commerciale per lo scratch test (1.0 mg/mL)
Controllo Negativo
  • Diluente (solitamente salina) o diluente per allergeni

Fonte: Adattato da Saxon A, Beall GN, Rohr AS, Adelman DC. Reazioni di ipersensibilità immediata agli antibiotici beta-lattamici. Ann Intern Med 1987;107:204-15.

* La penicillina invecchiata non è una fonte adeguata di determinanti minori. La penicillina G deve essere preparata di fresco o provenire da una fonte fresca-congelata.

Se non è disponibile l’intera batteria di reagenti per i test cutanei, compresi i determinanti minori, i test cutanei devono essere condotti utilizzando il determinante maggiore (Pre-Pen) e la penicillina G. Le persone che hanno risultati positivi al test devono essere desensibilizzate. Per le persone con test cutanei negativi, si raccomanda una successiva sfida osservata alla penicillina di scelta. Inoltre, per le persone con un’anamnesi di gravi o recenti reazioni IgE-mediate alla penicillina con test cutanei negativi, la penicillina di scelta dovrebbe essere somministrata mediante challenge graduato. Se il determinante principale non è disponibile per i test cutanei, tutte le persone con un’anamnesi che suggerisce reazioni IgE-mediate alla penicillina (ad esempio, anafilassi, angioedema, broncospasmo o orticaria) dovrebbero essere desensibilizzate in un ambiente ospedaliero. Nelle persone con reazioni che non sono probabilmente IgE-mediate, possono essere considerate sfide graduali monitorate ambulatorialmente.

Test cutanei per l’allergia alla penicillina

Le persone ad alto rischio di anafilassi, comprese quelle che 1) hanno una storia di anafilassi legata alla penicillina o altre reazioni IgE-mediate, asma, o altre malattie che renderebbero l’anafilassi più pericolosa o 2) sono in trattamento con agenti bloccanti beta-adrenergici dovrebbero essere testati con diluizioni di 100 volte dei reagenti per il test cutaneo completo prima di essere testati con reagenti completi. In queste situazioni, il test dovrebbe essere eseguito in un ambiente monitorato in cui sia disponibile il trattamento per una reazione anafilattica. Se possibile, gli antistaminici (ad es, clorfeniramina maleato, fexofenadina, difenidramina HCL e idrossizina) non devono essere stati assunti nei 5 giorni precedenti il test cutaneo.

Procedure

Diluire gli antigeni in soluzione salina 100 volte per il test preliminare (se il paziente ha avuto una reazione IgE-mediata alla penicillina) o 10 volte (se il paziente ha avuto un altro tipo di reazione immediata e generalizzata alla penicillina nell’anno precedente). Pre-Pen viene fornito a piena potenza (6 x 10-5 meq di penicilloil) in una fiala monodose. La penicillina G è diluita a 10.000 UI/ml in soluzione salina e aliquotata in fiale sterili che rimangono stabili per almeno 6 mesi se congelate.

Test Epicutanei (Prick)

Gocce duplicate di reagente per il test cutaneo sono poste sulla superficie volare dell’avambraccio. L’epidermide sottostante viene perforata con un ago di calibro 26 senza prelevare sangue. Un test epicutaneo è positivo se il diametro medio del siero dopo 15 minuti è ≥4 mm più grande di quello dei controlli negativi; altrimenti, il test è negativo. I controlli dell’istamina devono essere positivi per assicurare che i risultati non siano falsamente negativi a causa dell’effetto dei farmaci antistaminici.

Test intradermico

Se i test epicutanei sono negativi, si effettuano iniezioni intradermiche duplicate da 0,02 ml di controllo negativo e soluzioni di antigene nella superficie volare dell’avambraccio usando un ago da 26 o 27 gauge su una siringa. I margini dei sieri indotti dalle iniezioni devono essere marcati con una penna a sfera. Un test intradermico è positivo se il diametro medio del siero 15 minuti dopo l’iniezione è >2 mm più grande della dimensione iniziale del siero ed è anche >2 mm più grande dei controlli con istamina. Altrimenti, i test sono negativi. Se i duplicati sono discordanti, una seconda serie di test duplicati può essere utilizzata per risolvere l’ambiguità.

Desensibilizzazione

Le persone che hanno un test cutaneo positivo a uno dei determinanti della penicillina possono essere desensibilizzate (tabella 1). Si tratta di una procedura semplice e relativamente sicura che può essere eseguita per via orale o endovenosa. Protocolli modificati possono essere considerati in base ai sintomi di un individuo, al farmaco scelto e alla via di somministrazione (467-469). Anche se i due approcci non sono stati confrontati, la desensibilizzazione orale è considerata più sicura e facile da eseguire. La desensibilizzazione dovrebbe avvenire in un ambiente ospedaliero perché possono verificarsi gravi reazioni allergiche IgE-mediate; la procedura può essere solitamente completata in circa 4-12 ore, dopo di che viene somministrata la prima dose di penicillina. Dopo la desensibilizzazione, la penicillina deve essere mantenuta continuamente per tutta la durata del corso della terapia. Una volta che il corso è completato, se la penicillina è richiesta in futuro, la procedura di desensibilizzazione deve essere ripetuta.

TABELLA 1. Protocollo di desensibilizzazione orale per persone con un test cutaneo positivo*

Penicillina V sospensione dose† Montare§ (unità/mL) mL Unità Dose cumulativa (unità)
1 1,000 0.1 100 100
2 1.000 0.2 200 300
3 1.000 0,4 400 700
4 1.000 0.8 800 1.500
5 1.000 1.6 1.600 3.100
6 1.000 3.2 3.200 6.300
7 1.000 6.4 6.400 12.700
8 10.000 1.2 12.000 24.700
9 10.000 2.4 24.000 48.700
10 10.000 4,8 48.000 96.700
11 80.000 1.0 80.000 176.700
12 80.000 2.0 160.000 336.700
13 80.000 4.0 320.000 656.700
14 80.000 8.0 640.000 1.296.700

Fonte: Wendel GO, Jr, Stark BJ, Jamison RB, Melina RD, Sullivan TJ. Allergia alla penicillina e desensibilizzazione nelle infezioni gravi durante la gravidanza. N Engl J Med 1985;312:1229-32.

*Nota: Il periodo di osservazione era di 30 minuti prima della somministrazione parenterale di penicillina.

† Intervallo tra le dosi, 15-30 minuti; tempo trascorso, 4-8 ore; dose cumulativa, 1,3 milioni di unità.

§ La quantità specifica di farmaco veniva diluita in circa 30 mL di acqua e poi somministrata per via orale.