Effetti collaterali comportamentali dei farmaci antiepilettici

US Pharm. 2013;38(11):HS15-HS20.

ABSTRACT: La maggior parte dei farmaci antiepilettici (AEDs) causa un certo grado di reazioni avverse al farmaco. Gli effetti collaterali comportamentali (BSE) associati ai DAE sono spesso trascurati, ma sono una considerazione significativa. Agitazione, aggressività, psicosi, disturbi comportamentali, iperattività e irrequietezza sono alcuni effetti collaterali legati ai DAA. Le cause che contribuiscono possono includere l’attività farmacologica, la normalizzazione forzata, le caratteristiche del paziente, la suscettibilità individuale, e i parametri dei farmaci come il dosaggio e le interazioni farmacologiche. Il farmacista deve educare il paziente e chi lo assiste sulle possibili ESB per ridurre al minimo l’impatto dei cambiamenti comportamentali e migliorare la qualità della vita.

L’obiettivo del trattamento dell’epilessia è quello di raggiungere uno stato senza crisi con effetti collaterali minimi dei farmaci. Le informazioni sugli effetti collaterali previsti o allarmanti dovrebbero essere sempre comunicate ai pazienti. Anche se gli effetti collaterali comportamentali (BSE) sono abbastanza comuni con i farmaci antiepilettici (AED), le informazioni nella letteratura farmaceutica sono scarse. Le BSE associate ai DAA sono spesso trascurate, ma sono una considerazione importante.

Il primo DAA in uso clinico – il bromuro di potassio – è stato associato a tossicità psichiatriche. Il bromismo, descritto come sonnolenza, psicosi e delirio, è stato ampiamente documentato.1 Quasi tutti gli anticonvulsivanti causano un certo grado di reazioni avverse cognitive, comportamentali o psichiatriche. Uno degli agenti più recenti, perampanel, ha una scatola nera di avvertimento per quanto riguarda BSE, tra cui un 0.07% incidenza di ideazione omicida.2 Una revisione della letteratura, tuttavia, rivela che questo BSE può non essere unico per perampanel. Lo scopo di questo articolo è quello di rivedere la letteratura sui DAE disponibili e categorizzare le loro ESB in modo che queste informazioni possano essere condivise più efficacemente con i pazienti e gli assistenti. In particolare, questo articolo si concentrerà su agitazione, aggressività, psicosi, disturbi comportamentali, iperattività e irrequietezza legati ai DAE.

Farmacologia dei DAE

I DAE hanno vari meccanismi d’azione principali, tra cui il blocco dei canali degli ioni sodio (Na+) e calcio (Ca2+) voltaggio-gettati; il miglioramento della neurotrasmissione gamma-aminobutirrica (GABA)-ergica; inibizione della neurotrasmissione glutamatergica; e altri meccanismi, come la modulazione delle proteine delle vescicole sinaptiche (levetiracetam), dei canali dello ione potassio (K+) (ezogabina), o dell’anidrasi carbonica (topiramato e zonisamide).3 La maggior parte dei DAE ha molteplici obiettivi farmacologici; quindi, una serie di attività contribuiscono alla loro efficacia, così come i loro effetti avversi.

Molti DAE bloccano i canali Na+ voltaggio-gati. La maggior parte dei DAA ritardano il recupero di questi canali dal loro stato di rapida attivazione, limitando il burst firing dei neuroni alla base delle crisi epilettiche. Un’eccezione è lacosamide, che aumenta il numero di canali Na+ nel loro stato lento-inattivato, diminuendo la loro disponibilità per la propagazione del potenziale d’azione.3 I farmaci che agiscono come bloccanti dei canali Na+ includono carbamazepina, etoina, fenitoina, primidone, lacosamide, lamotrigina, oxcarbazepina, rufinamide, topiramato, zonisamide, acido valproico e felbamato.3 Poiché un certo numero di questi farmaci sono associati con gli ESB, è probabile che il trasporto e l’omeostasi del Na+ influenzino l’umore e il comportamento, ed esistono alcune prove di ciò. Gli studi indicano che i pazienti con disturbi affettivi mostrano alti livelli plasmatici di Na+ e che le diete a basso contenuto di Na+ hanno effetti positivi sull’umore.4,5 Inoltre, molti altri agenti stabilizzanti dell’umore e antidepressivi condividono il meccanismo di blocco dei canali Na+.6

I canali Ca2+ collegati alla tensione sono un altro bersaglio dei DAE. L’etosuimide, l’acido valproico, la lamotrigina e la zonisamide inibiscono i canali del Ca2+ di tipo T attivati a basso voltaggio, che sono implicati nelle crisi di assenza.3,7 Inoltre, carbamazepina, fenobarbital, felbamato, gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalin, topiramato, zonisamide, e possibilmente fenitoina bloccano i canali del Ca2+ attivati ad alto voltaggio (L-, R-, P/Q-, e N-tipi), che sono coinvolti nel rilascio dei neurotrasmettitori.3,7 Questo meccanismo può contribuire agli ESB, poiché diversi studi indicano che l’omeostasi di Ca2+ è importante per l’umore e il comportamento. In particolare, le variazioni genetiche in un canale Ca2+ di tipo L-gated sono associate a un aumento del rischio di disturbo bipolare, depressione e schizofrenia.8 Inoltre, in alcuni modelli sperimentali, i bloccanti dei canali Ca2+ hanno un’efficacia antidepressiva, e alcuni antidepressivi inibiscono l’attività dei canali Ca2+.9,10

Diversi DAA migliorano la neurotrasmissione GABA-ergica modulando i recettori GABAA o aumentando i livelli di GABA nella fessura sinaptica. Questo meccanismo è rilevante per fenobarbital, clobazam, clonazepam, tiagabina, vigabatrin, primidone (attraverso il suo metabolita, fenobarbital), acido valproico, felbamato, lamotrigina, topiramato e zonisamide.3,7 È stato dimostrato che la disfunzione della sinapsi GABA-ergica contribuisce al comportamento aggressivo e alla schizofrenia.11,12

L’inibizione dei recettori ionotropi del glutammato è un altro meccanismo chiave per gli AED. Gli antagonisti dei recettori alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolopropionico/kainato includono fenobarbital, lamotrigina, perampanel e topiramato.3,7,13 Inoltre, la carbamazepina, l’acido valproico, il felbamato, la lamotrigina e l’oxcarbazepina inibiscono i recettori N-metil-D-aspartato.3,7 Evidenze recenti suggeriscono che una regolazione aberrante delle sinapsi glutammatergiche può contribuire alla schizofrenia e, forse, ai disturbi dell’umore.14 In uno studio, i livelli plasmatici di glutammato in pazienti con depressione maggiore e disturbo bipolare erano elevati rispetto ai livelli di controllo.15

Mentre le attività farmacologiche discusse sopra possono causare gli ESB osservati con alcuni AED, anche un altro fattore – la normalizzazione forzata – può contribuire. In questo fenomeno descritto nel 1953 da Heinrich Landolt, gli elettroencefalogrammi dei pazienti si normalizzavano paradossalmente e l’attività convulsiva veniva inibita durante gli episodi psicotici.16 Questa idea è supportata da studi epidemiologici che hanno riscontrato una minore frequenza convulsiva nei pazienti epilettici con psicosi, e da studi che citano i relativamente pochi casi di schizofrenia ed epilessia in comorbilità.17,18 In altre parole, i DAA possono causare le ESB semplicemente sopprimendo l’attività convulsiva. Il sintomo più comunemente associato alla normalizzazione forzata è la psicosi, ma sono stati descritti anche ipomania/mania, depressione e ansia.19

Altre considerazioni

Tutti i DAE hanno il potenziale di influenzare il comportamento. Mentre questo articolo si concentra sui farmaci come probabile causa del cambiamento comportamentale, ci sono altri potenziali fattori da considerare. Il verificarsi di ESB può essere correlato al controllo delle crisi (cioè la normalizzazione forzata).16 Anche le caratteristiche del paziente e la suscettibilità individuale giocano un ruolo nell’incidenza di ESB. Anche l’età, il tipo di epilessia e la presenza di una disabilità di apprendimento o di un altro disturbo del sistema nervoso centrale o psichiatrico possono influenzare le ESB. Anche i parametri specifici dei farmaci, tra cui il dosaggio, il tasso di titolazione, le interazioni farmacologiche e l’efficacia, possono essere correlati alle ESB.20

Ruolo del farmacista

In base ai dati disponibili, può essere difficile determinare il vero rischio di effetti collaterali psichiatrici con gli AED. L’incidenza riportata di queste reazioni comportamentali varia significativamente nella letteratura. Tuttavia, in generale, AEDs con la più alta incidenza di comportamento di tipo aggressivo sono topiramato, tiagabina, clobazam, levetiracetam, vigabatrin, e perampanel (TABELLA 1). La psicosi, anche se riportata molto meno comunemente, è più frequente con zonisamide e topiramato (TABELLA 2). Iperattività e irrequietezza sono state riportate più spesso con fenobarbital, clobazam e vigabatrin (TABELLA 3). Infine, il termine più generalizzato “disturbo comportamentale” è stato riportato più frequentemente con topiramato, clobazam ed etosuccimide (TABELLA 4).


Quindi, soprattutto con questi farmaci, il farmacista deve comunicare efficacemente le possibili ESB al paziente e alla famiglia o a chi lo assiste. Questo dialogo è cruciale, poiché i cambiamenti comportamentali possono provocare un ambiente stressante, instabilità familiare e altre conseguenze più gravi. La conoscenza di questi comportamenti può ridurre al minimo l’impatto dei cambiamenti comportamentali, portare a un più rapido aggiustamento terapeutico e migliorare la qualità della vita dei pazienti e dei caregiver.

1. Pearce JM. Bromuro, il primo agente antiepilettico efficace. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:412.
2. Informazioni sul prodotto Fycompa (perampanel). Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc; ottobre 2012.
3. Porter RJ, Dhir A, Madcdonald RL, Rogawski MA. Meccanismi di azione dei farmaci antiepilettici. Handb Clin Neurol. 2012;108:663-681.
4. Ramsey TA, Frazer A, Mendels J. Plasma e cationi eritrocitari nella malattia affettiva. Neuropsicobiologia. 1979;5:1-10.
5. Torres SJ, Nowson CA, Worsley A. Elettroliti alimentari sono legati all’umore. Br J Nutr. 2008;100:1038-1045.
6. El-Mallakh RS, Huff MO. Stabilizzatori dell’umore e regolazione degli ioni. Harv Rev Psychiatry. 2001;9:23-32.
7. Perucca P, Mula M. Effetti dei farmaci antiepilettici su umore e comportamento: obiettivi molecolari. Epilessia Behav. 2013;26:440-449.
8. Bhat S, Dao DT, Terrillion CE, et al. CACNA1C (Cav1.2) nella fisiopatologia della malattia psichiatrica. Prog Neurobiol. 2012;99:1-14.
9. Galeotti N, Bartolini A, Ghelardini C. Blocco del rilascio di calcio intracellulare induce un effetto antidepressivo-come nel test di nuoto forzato del mouse. Neurofarmacologia. 2006;50:309-316.
10. Kim HJ, Kim TH, Choi SJ, et al. Fluoxetina sopprime sinapticamente indotto i picchi ed eccitotossicità in neuroni ippocampali di ratto in coltura. Brain Res. 2013;1490:23-34.
11. Comai S, Tau M, Gobbi G. La psicofarmacologia del comportamento aggressivo: un approccio traslazionale parte 1: neurobiologia. J Clin Psychopharmacol. 2012;32:83-94.
12. Stan AD, Lewis DA. Alterata neurotrasmissione corticale GABA nella schizofrenia: intuizioni per nuove strategie terapeutiche. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13:1557-1562.
13. Hanada T, Hashizume Y, Tokuhara N, et al. Perampanel: un nuovo, attivo per via orale, antagonista non competitivo del recettore AMPA che riduce l’attività convulsiva in modelli di epilessia. Epilepsia. 2011;52:1331-1340.
14. Coyle JT, Basu A, Benneyworth M, et al. Disregolazione sinaptica glutamatergica nella schizofrenia: implicazioni terapeutiche. Handb Exp Pharmacol. 2012;213:267-295.
15. Altamura CA, Mauri MC, Ferrara A, et al. Aminoacidi eccitatori plasmatici e piastrinici nei disturbi psichiatrici. Amer J Psychiatry. 1993;150:1731-1733.
16. Landolt H. Disturbi psichici nell’epilessia. Ricerca clinica ed elettroencefalografica. Dtsch Med Wochenschr. 1962;87:446-452.
17. Trimble MR. Le psicosi dell’epilessia. New York, NY: Raven Press; 1991.
18. Schmitz B, Trimble M. Equivalenti epilettici in psichiatria: alcuni punti di vista del 19° secolo. Acta Neurol Scand Suppl. 1992;140:122-126.
19. Trimble MR, Schmitz B. Forced Normalization and Alternative Psychoses of Epilepsy. Petersfield, Inghilterra: Wrightson Biomedical Press; 1998.
20. Austin JK, Caplan R. Comorbidità comportamentali e psichiatriche nell’epilessia pediatrica: verso un modello integrativo. Epilepsia. 2007;48:1639-1651.
21. Shehata GA, Bateh Ael-A, Hamed SA, et al. Effetti neuropsicologici di farmaci antiepilettici (carbamazepina contro valproato) in maschi adulti con epilessia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:527-533.
22. Silverstein FS, Parrish MA, Johnston MV. Reazioni comportamentali avverse nei bambini trattati con carbamazepina (Tegretol). J Pediatr. 1982;101:785-787.
23. Clobazam nel trattamento dell’epilessia refrattaria: l’esperienza canadese. Uno studio retrospettivo. Canadian Clobazam Cooperative Group. Epilepsia. 1991;32:407-416.
24. Clobazam ha un’efficacia equivalente alla carbamazepina e alla fenitoina come monoterapia per l’epilessia infantile. Gruppo di studio canadese per l’epilessia infantile. Epilepsia. 1998;39:952-959.
25. Commander M, Green SH, Prendergast M. Disturbi del comportamento nei bambini trattati con clonazepam. Dev Med Child Neurol. 1991;33:362-363.
26. Chien J. Mania indotta da etosuximide in un ragazzo di 10 anni. Epilessia Behav. 2011;21:483-485.
27. Biton V, Gates JR, Ritter FJ, Loewenson RB. Terapia aggiuntiva per l’epilessia intrattabile con etotoina. Epilepsia. 1990;31:433-437.
28. Informazioni sul prodotto Potiga (ezogabina). Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; marzo 2012.
29. Khurana DS, Riviello J, Helmers S, et al. Efficacia della terapia con gabapentin nei bambini con crisi parziali refrattarie. J Pediatr. 1996;128:829-833.
30. Lee DO, Steingard RJ, Cesena M, et al. Effetti collaterali comportamentali di gabapentin nei bambini. Epilepsia. 1996;37:87-90.
31. Wehner T, Bauer S, Hamer HM, et al. Sei mesi di esperienza post-marketing con lacosamide aggiuntiva in pazienti con epilessia focale farmacoresistente in un centro di epilessia terziario in Germania. Epilessia Behav. 2009;16:423-425.
32. Villari V, Rocca P, Frieri T, Bogetto F. Sintomi psichiatrici legati all’uso della lamotrigina: una revisione della letteratura. Funct Neurol. 2008;23:133-136.
33. Beran RG, Gibson RJ. Comportamento aggressivo in pazienti intellettualmente sfiduciati con epilessia trattati con lamotrigina. Epilepsia. 1998;39:280-282.
34. Mula M, Trimble MR, Yuen A, et al. Eventi avversi psichiatrici durante la terapia con levetiracetam. Neurologia. 2003;61:704-706.
35. Weintraub D, Buchsbaum R, Resor SR Jr, Hirsch LJ. Effetti collaterali psichiatrici e comportamentali dei nuovi farmaci antiepilettici negli adulti con epilessia. Epilessia Behav. 2007;10:105-110.
36. Kothare SV, Khurana DS, Mostofi N, et al. Oxcarbazepine monoterapia in bambini e adolescenti: un singolo centro esperienza clinica. Pediatr Neurol. 2006;35:235-239.
37. French JA, Krauss GL, Steinhoff BJ, et al. Valutazione di perampanel aggiuntivo in pazienti con crisi ad attacco parziale refrattario: risultati dello studio globale randomizzato di fase III 305. Epilepsia. 2013;54:117-125.
38. Wolf SM, Forsyth A. Disturbo del comportamento, fenobarbital e convulsioni febbrili. Pediatria. 1978;61:728-731.
39. Vining EP, Mellitis ED, Dorsen MM, et al. Effetti psicologici e comportamentali dei farmaci antiepilettici nei bambini: un confronto in doppio cieco tra fenobarbital e acido valproico. Pediatria. 1987;80:165-174.
40. Briggs JN, Tucker J. Primidone (Mysoline) nel trattamento del petit mal clinico nei bambini. Lancet. 1954;266:19-21.
41. Herranz JL, Armijo JA, Arteaga R. Effetti collaterali clinici di fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina e valproato durante la monoterapia nei bambini. Epilepsia. 1988;29:794-804.
42. Coppola G, Grosso S, Franzoni E, et al. Rufinamide in bambini e adulti con sindrome di Lennox-Gastaut: prima esperienza multicentrica italiana. Seizure. 2010;19:587-591.
43. Informazioni sul prodotto Banzel (rufinamide). Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc; maggio 2013.
44. Sveinbjornsdottir S, Sander JW, Patsalos PN, et al. Effetti neuropsicologici di tiagabina, un potenziale nuovo farmaco antiepilettico. Seizure. 1994;3:29-35.
45. Informazioni sul prodotto Gabitril (tiagabina). Frazer, PA: Cephalon, Inc; giugno 2012.
46. Glauser TA, Clark PO, McGee K. Risposta a lungo termine a topiramato in pazienti con sindrome di West. Epilepsia. 2000; 41(suppl 1): S91-S94.
47. Kelly K, Stephen LJ, Sills GJ, Brodie MJ. Topiramato in pazienti con difficoltà di apprendimento ed epilessia refrattaria. Epilepsia. 2002;43:399-402.
48. Guberman A. Vigabatrin. Can J Neurol Sci. 1996;23(4 suppl 2):S13-S17.
49. Sabril (vigabatrin) informazioni sul prodotto. Cincinnati, OH: Patheon; febbraio 2012.
50. Zonegran (zonisamide) informazioni sul prodotto. Woodcliff Lake, NJ: Elan Pharma International Ltd; gennaio 2012.
51. Halász P, Kälviäinen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, et al. Lacosamide aggiuntiva per crisi a esordio parziale: risultati di efficacia e sicurezza da uno studio controllato randomizzato. Epilepsia. 2009;50:443-453.
52. Brandt C, Fueratsch N, Boehme V, et al. Sviluppo di psicosi in pazienti con epilessia trattati con lamotrigina: rapporto di sei casi e revisione della letteratura. Epilessia Behav. 2007;11:133-139.
53. White JR, Walczak TS, Leppik IE, et al. Interruzione di levetiracetam a causa di effetti collaterali comportamentali: uno studio caso-controllo. Neurologia. 2003;61:1218-1221.
54. Dodrill CB, Troupin AS. Effetti neuropsicologici di carbamazepina e fenitoina: una rianalisi. Neurologia. 1991:41:141-143.
55. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. Confronto tra carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e primidone nelle crisi tonico-cloniche parziali e secondariamente generalizzate. N Engl J Med. 1985;313:145-151.
56. Pålhagen S, Canger R, Henriksen O, et al. Rufinamide: una prova di principio in doppio cieco, controllata con placebo in pazienti con epilessia. Epilepsy Res. 2001;43:115-124.
57. Brodie MJ, Rosenfeld WE, Vazquez B, et al. Rufinamide per il trattamento aggiuntivo delle crisi parziali in adulti e adolescenti: uno studio randomizzato controllato con placebo. Epilepsia. 2009;50:1899-1909.
58. Gerber PE, Hamiwka L, Connolly MB, Farrell K. Fattori associati con anomalie comportamentali e cognitive nei bambini che ricevono topiramato. Pediatr Neurol. 2000;22:200-203.
59. Crawford P. Un controllo dell’uso di topiramato in una clinica di neurologia generale. Seizure. 1998;7:207-211.
60. Sander JW, Hart YM, Trimble MR, Shorvon SD. Vigabatrin e psicosi. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 1991;54:435-439.
61. Ferrie CD, Robinson RO, Panayiotopoulos CP. Reazioni psicotiche e comportamentali gravi con vigabatrin: una revisione. Acta Neurol Scand. 1996;93:1-8.
62. Miyamoto T, Kohsaka M, Koyama T. Episodi psicotici durante il trattamento con zonisamide. Seizure. 2000;9:65-70.
63. Sheth RD, Ronen GM, Goulden KJ, et al. Clobazam per l’epilessia pediatrica intrattabile. J Child Neurol. 1995;10:205-208.
64. Onfi (clobazam) informazioni sul prodotto. Deerfield, IL: Lundbeck; maggio 2013.
65. Kalachnik JE, Hanzel TE, Sevenich R, et al. Benzodiazepine effetti collaterali comportamentali: revisione e implicazioni per gli individui con ritardo mentale. Am J Ment Retard. 2002;107:376-410.
66. Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, et al. Ethosuximide, acido valproico e lamotrigina nell’epilessia infantile di assenza. N Engl J Med. 2010;362:790-799.
67. Heyman E, Lahat E, Levin N, et al. Efficacia preliminare e sicurezza della lacosamide nei bambini con epilessia refrattaria. Eur J Paediatr Neurol. 2012;16:15-19.
68. Bootsma HP, Ricker L, Hekster YA, et al. L’impatto degli effetti collaterali sulla ritenzione a lungo termine in tre nuovi farmaci antiepilettici. Seizure. 2009;18:327-331.
69. Camfield CS, Chaplin S, Doyle AB, et al. Effetti collaterali del fenobarbital nei bambini; aspetti comportamentali e cognitivi. J Pediatr. 1979;95:361-365.
70. Kim SH, Eun SH, Kang HC, et al. Rufinamide come trattamento adiuvante nei bambini con sindrome di Lennox-Gastaut. Seizure. 2012;21:288-291.
71. Coppola G, Caliendo G, Veggiotti P, et al. Topiramato come farmaco aggiuntivo in bambini, adolescenti e giovani adulti con sindrome di Lennox-Gastaut: uno studio multicentrico italiano. Epilepsy Res. 2002;51:147-153.
72. Lenz RA, Elterman RD, Robieson WZ, et al. Divalproex sodium in bambini con crisi parziali: Studio di sicurezza di 12 mesi. Pediatr Neurol. 2009;41:101-110.
73. Matthews-Ferrari K, Karroum N. Mania e terapia anticonvulsivante. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992;31:1168.
74. Guilhoto LM, Loddenkemper T, Gooty VD, et al. Esperienza con lacosamide in una serie di bambini con epilessia focale resistente ai farmaci. Pediatr Neurol. 2011;44:414-419.
75. Kluger G, Kurlemann G, Haberlandt E, et al. Efficacia e tollerabilità della rufinamide in bambini e adulti con epilessia refrattaria: prima esperienza europea. Epilepsy Behav. 2009;14:491-495.
76. Mueller A, Boor R, Coppola G, et al. Bassa efficacia a lungo termine e tollerabilità della rufinamide add-on in pazienti con sindrome di Dravet. Epilepsy Behav. 2011;21:282-284.
77. Informazioni sul prodotto Topamax (topiramato). Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; ottobre 2012.
78. Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F, et al. Uno studio randomizzato in doppio cieco di topiramato nella sindrome di Lennox-Gastaut. Topiramate YL Study Group. Neurology. 1999;52:1882-1887.
79. Hirai K, Kimiya S, Tabata K, et al. Mutismo selettivo e disturbi ossessivi compulsivi associati a zonisamide. Seizure. 2002;11:468-470.