Bydureon

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte di seguito o altrove nelle informazioni sulla prescrizione:

  • Rischio di tumori tiroidei a cellule C
  • Pancreatite acuta
  • Ipoglicemia
  • Giunzione renale acuta
  • Malattia gastrointestinale
  • Immunogenicità
  • Hypersensibilità
  • Reazioni al sito di iniezione

Esperienza negli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati sulla sicurezza presentati di seguito sono derivati da sei studi controllati di confronto di BYDUREON in pazienti che sono entrati negli studi non raggiungendo un adeguato controllo glicemico con la loro attuale terapia. In uno studio in doppio cieco di 26 settimane, i pazienti con dieta ed esercizio fisico sono stati trattati conBYDUREON 2 mg una volta ogni 7 giorni (settimanalmente), sitagliptin 100 mg al giorno, pioglitazone 45 mg al giorno, o metformina 2000 mg al giorno. In uno studio in doppio cieco di 26 settimane, i pazienti in metformina sono stati trattati conBYDUREON 2 mg una volta ogni 7 giorni (settimanalmente), sitagliptin 100 mg al giorno o pioglitazone 45 mg al giorno. In uno studio in aperto di 26 settimane, i pazienti in metformina o metformina più sulfonilurea sono stati trattati conBYDUREON 2 mg una volta ogni 7 giorni (settimanalmente) o con insulina glargine ottimizzata. In due studi in aperto di 24-30 settimane, i pazienti con dieta ed esercizio fisico o metformina, una sulfonilurea, un tiazolidinedione, o una combinazione di agenti orali sono stati trattati con BYDUREON 2 mg una volta ogni 7 giorni (settimanale) o BYETTA10 mcg due volte al giorno. In uno studio in aperto di 26 settimane, i pazienti su metformina, una sulfonilurea, metformina più sulfonilurea, o metformina più pioglitazone sono stati trattati con BYDUREON 2 mg ogni 7 giorni (settimanalmente) o liraglutide 1.8 mg una volta al giorno.

Reazioni avverse comuni

Le tabelle 1 e 2 riassumono le reazioni avverse con un’incidenza ≥5% riportate nei sei studi comparativi controllati da 24 a 30 settimane di BYDUREON usato come monoterapia o come add-on a metformina, asulfonilurea, un tiazolidinedione, o una combinazione di questi agenti antidiabetici orali.

Tabella 1: Reazioni avverse riportate in ≥5% dei pazienti trattati con BYDUREON con diabete mellito di tipo 2 nello studio di monoterapia

26-Studio di monoterapia alla settimana
BYDUREON
2 mg
N = 248
%
Sitagliptin
100 mg
N = 163
%
Pioglitazone 30-45 (dose media 40) mg
N = 163
%
Metformina 1000-2500 (dose media 2077) mg
N = 246
%
Nausea 11.3 3.7 4.3 6.9
Diarrea 10.9 5.5 3.7 12.6
Nodulo del sito di iniezione* 10.5 6.7 3.7 10.2
Constipazione 8.5 2.5 1.8 3.3
Mal di testa 8.1 9.2 8.0 12.2
Dispepsia 7.3 1.8 4.9 3.3
N = numero di pazienti intenzionati a trattare.
* I pazienti nei gruppi di trattamento sitagliptin, pioglitazone e metformina hanno ricevuto iniezioni settimanali di placebo.

Tabella 2: Reazioni avverse segnalate in ≥5% dei pazienti trattati con BYDUREON con diabete mellito di tipo 2 in studi di terapia combinata a 24-30 settimane di add-on

26-Week Add-On to Metformin Trial
BYDUREON
2 mg
N = 160
%
Sitagliptin
100 mg
N = 166
%
Pioglitazone
45 mg
N = 165
%
Nausea 24.4 9.6 4.8
Diarrea 20.0 9.6 7.3
Vomito 11.3 2.4 3.0
Mal di testa 9.4 9.0 5.5
Costipazione 6.3 3.6 1.2
Fatica 5.6 0.6 3.0
Dispepsia 5.0 3.6 2.4
Riduzione dell’appetito 5.0 1.2 0.0
Prurito nel sito di iniezione* 5.0 4.8 1.2
26-settimana Add-On to Metformin or Metformin + Sulfonylurea Trial
BYDUREON
2 mg
N = 233
%
Insulin Glargine Titrated
N = 223
%
Nausea 12.9 1.3
Mal di testa 9.9 7.6
Diarrea 9.4 4.0
Nodulo da iniezione 6.0 0.0
30 settimane di monoterapia o come aggiunta a Metformina, una sulfonilurea, un tiazolidinedione, o la combinazione di agenti orali Trial
BYDUREON
2 mg
N = 148
%
BYETTA
10 mcg
N = 145
%
Nausea 27.0 33.8
Diarrea 16.2 12.4
Vomito 10.8 18.6
Prurito nel sito di iniezione 18.2 1.4
Constipazione 10.1 6.2
Gastroenterite virale 8.8 5.5
Malattia da reflusso gastroesofageo 7.4 4.1
Dispepsia 7.4 2.1
Eritema del sito di iniezione 7.4 0.0
Fatica 6.1 3.4
Mal di testa 6.1 4.8
Ematoma del sito di iniezione 5.4 11.0
24 settimane in monoterapia o in aggiunta a Metformina, una sulfonilurea, un tiazolidinedione, o la combinazione di agenti orali Trial
BYDUREON
2 mg
N = 129
%
BYETTA 10 mcg
N = 123
%
Nausea 14.0 35.0
Diarrea 9.3 4.1
Eritema del sito di iniezione 5.4 2.4
26-settimana Add-On a Metformina, una sulfonilurea, Metformina + Sulfonilurea, o Metformina + Pioglitazone Studio
BYDUREON 2 mg
N = 461
%
Nodulo in sede di iniezione 10.4
Nausea 9.3
Diarrea 6.1
N = numero di pazienti da trattare.
Nota: Le percentuali si basano sul numero di pazienti intenzionati a trattare in ogni gruppo di trattamento.
* I pazienti nei gruppi di trattamento sitagliptin, pioglitazone e metformina hanno ricevuto iniezioni settimanali di placebo.

La nausea era una reazione avversa comune associata all’inizio del trattamento con BYDUREON e solitamente diminuiva nel tempo.

Reazioni avverse che hanno portato al ritiro dallo studio

L’incidenza del ritiro a causa di reazioni avverse è stata del 4,1% (N=57) per i pazienti trattati con BYDUREON, del 4,9% (N=13) per i pazienti trattati con BYETTA e del 2,9% (N=46) per i pazienti trattati con altri comparatori nei sei studi controllati con comparatori da 24 a 30 settimane. Le classi più comuni di reazioni avverse (0,5%) che hanno portato al ritiro per i pazienti trattati con BYDUREON erano, Disturbi gastrointestinali 1,6% (N=22) contro il 4,1% (N=11) per BYETTA e l’1,9% (N=30) per altri comparatori, e Condizioni del sito di somministrazione 0,8% (N=11) contro lo 0,0% per BYETTA e lo 0,2% (N=3) per altri comparatori. Le reazioni avverse più frequenti all’interno di ciascuna di queste rispettive classi sono state: nausea 0,4% (N=6) per BYDUREON contro 1,5% (N=4) per BYETTA e 0,8% (N=12) per altri comparatori, e nodulo del sito di iniezione, 0,4% (N=6) per BYDUREON contro 0,0% per BYETTA e 0,0% per altri comparatori.

Ipoglicemia

La tabella 3 riassume l’incidenza di ipoglicemia minore nei sei studi controllati con comparatori da 24 a 30 settimane di BYDUREON usato come monoterapia o come add-on a metformina, una sulfonilurea, un athiazolidinedione o una combinazione di questi agenti antidiabetici orali. In questi studi, un evento è stato classificato come ipoglicemia minore se c’erano sintomi di ipoglicemia con un glucosio concomitante <54 mg/dLe il paziente era in grado di auto-trattare.

Tabella 3: Incidenza (% dei soggetti) di ipoglicemia minore* in studi clinici in pazienti con diabete mellito di tipo 2

26-Studio di Monoterapia di 26 settimane
BYDUREON 2 mg (N = 248) 2.0%
Sitagliptin 100 mg (N = 163) 0,0%
Pioglitazone 30-45 (dose media 40) mg (N = 163) 0.0%
Metformina 1000-2500 (dose media 2077) mg (N = 246) 0,0%
26-Week Add-On to Metformin Trial
BYDUREON 2 mg (N = 160) 1.3%
Sitagliptin 100 mg (N = 166) 3.0%
Pioglitazone 45 mg (N = 165) 1.2%
Sperimentazione di 26 settimane in aggiunta a Metformina o Metformina + Sulfonilurea
Con uso concomitante di Sulfonilurea (N = 136)
BYDUREON 2 mg (N = 70) 20.0%
Insulina glargine titolata (N = 66) 43.9%
Senza uso concomitante di sulfonilurea (N = 320)
BYDUREON 2 mg (N = 163) 3.7%
Insulina Glargine† titolata (N = 157) 19.1%
24 settimane in monoterapia o in aggiunta a Metformina, una sulfonilurea, un tiazolidinedione, o combinazione di agenti orali
Con uso concomitante di sulfonilurea (N = 74)
BYDUREON 2 mg (N = 40) 12.5%
BYETTA 10 mcg (N = 34) 11.8%
Senza uso concomitante di sulfonilurea (N = 178)
BYDUREON 2 mg (N = 89) 0,0%
BYETTA 10 mcg (N = 89) 0.0%
30 settimane in monoterapia o in aggiunta a Metformina, una sulfonilurea, un tiazolidinedione, o combinazione di agenti orali
Con uso concomitante di sulfonilurea (N = 107)
BYDUREON 2 mg (N = 55) 14.5%
BYETTA 10 mcg (N = 52) 15.4%
Senza uso concomitante di sulfonilurea (N = 186)
BYDUREON 2 mg (N = 93) 0,0%
BYETTA 10 mcg (N = 93) 1.1%
26-Settimana come aggiunta a Metformina, una sulfonilurea, Metformina + Sulfonilurea, o Metformina + Pioglitazone Trial
Con uso concomitante di Sulfonilurea (N = 590)
BYDUREON 2 mg (N = 294) 15.3%
Senza uso concomitante di sulfonilurea (N = 321)
BYDUREON 2 mg (N = 167) 3.6%
N = numero di pazienti intenzionati a trattare.
Nota: Le percentuali si basano sul numero di pazienti intenzionati a trattare in ogni gruppo di trattamento.
* Evento segnalato che ha sintomi coerenti con l’ipoglicemia con un glucosio concomitante <54 mg/dL e il paziente è stato in grado di auto-trattare.
† L’insulina glargine è stata dosata per una concentrazione target di glucosio a digiuno da 72 a 100 mg/dL. La dose media di insulina glargine era di 10 unità/giorno al basale e di 31 unità/giorno al punto finale.

Reazioni avverse sul sito di iniezione

In cinque studi di confronto controllati da 24 a 30 settimane, sono state osservate più frequentemente reazioni sul sito di iniezione nei pazienti trattati con BYDUREON (17.1%) rispetto ai pazienti trattati con BYETTA (12,7%), insulina glargine titolata (1,8%), o quei pazienti che hanno ricevuto iniezioni di placebo (gruppi di trattamento sitagliptin (10,6%), pioglitazone (6,4%) e metformina (13,0%)). Queste reazioni per i pazienti trattati conBYDUREON sono state osservate più comunemente nei pazienti anticorpo-positivi (14,2%) rispetto ai pazienti anticorpo-negativi (3,1%), con una maggiore incidenza in quelli con anticorpi a titolo più alto. L’incidenza di reazioni sul sito di iniezione per i pazienti trattati con BYETTA era simile per i pazienti anticorpo-positivi (5,8%) e pazienti anticorpo-negativi (7,0%). L’1% dei pazienti trattati con BYDUREON si è ritirato a causa di reazioni avverse nel sito di iniezione (massa nel sito di iniezione, nodulo nel sito di iniezione, prurito nel sito di iniezione e reazione nel sito di iniezione).

Noduli sottocutanei nel sito di iniezione possono verificarsi con l’uso di BYDUREON. In uno studio separato di 15 settimane in cui sono state raccolte e analizzate informazioni sui noduli, 24 su 31 soggetti (77%) hanno sperimentato almeno 1 nodulo nel sito di iniezione durante il trattamento; 2 soggetti (6,5%) hanno riportato sintomi localizzati di accompagnamento. La durata media degli eventi è stata di 27 giorni. La formazione di noduli sottocutanei è coerente con le proprietà note delle microsfere usate in BYDUREON.

Aumento della frequenza cardiaca

Aumenti della frequenza cardiaca dal basale che vanno da 1,5 a 4,5 battiti al minuto sono stati osservati in studi clinici controllati con il confronto.

Altre reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate anche in tre studi controllati di 30 settimane di BYETTA(N=963) in aggiunta a metformina e/o sulfonilurea, con un’incidenza di ≥1% e riportate più frequentemente che con il placebo: sensazione di nervosismo (9% BYETTA, 4% placebo), vertigini (9% BYETTA, 6%placebo), astenia (4% BYETTA, 2% placebo), e iperidrosi (3% BYETTA, 1% placebo).

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata di positività dell’anticorpo (compreso l’anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, i farmaci concomitanti e la malattia sottostante. Per questi motivi, l’incidenza degli anticorpi alla exenatide non può essere confrontata direttamente con l’incidenza degli anticorpi con altri prodotti.

Gli anticorpi anti-exenatide sono stati misurati a intervalli prestabiliti (4-14 settimane) in tutti i pazienti trattati con BYDUREON (N=918) in cinque degli studi controllati di confronto con BYDUREON. In questi cinque studi, 452 pazienti trattati con BYDUREON (49%) avevano anticorpi a basso titolo (≤125) contro exenatide in qualsiasi momento durante gli studi e 405 pazienti trattati con BYDUREON (45%) avevano anticorpi a basso titolo contro exenatide al punto finale dello studio (24-30 settimane). Il livello di controllo glicemico in questi pazienti era generalmente paragonabile a quello osservato nei 379 pazienti trattati con BYDUREON (43%) senza titoli anticorpali. Altri 107 pazienti trattati con BYDUREON (12%) avevano titoli anticorpali più alti all’endpoint. Di questi pazienti, 50 (6% complessivo) hanno avuto una risposta glicemica attenuata a BYDUREON (< riduzione dello 0,7% di HbA1c); i restanti57 (6% complessivo) hanno avuto una risposta glicemica paragonabile a quella dei pazienti senza anticorpi. Nello studio di 30 settimane in cui le valutazioni degli anticorpi anti-exenatide sono state eseguite al basale e a intervalli di 4 settimane dalla settimana 6 alla settimana 30, il titolo medio degli anticorpi anti-exenatide nei pazienti trattati con BYDUREON ha raggiunto il picco alla settimana 6 ed è diminuito del 56% da questo picco alla settimana 30.

Un totale di 246 pazienti con anticorpi all’exenatide negli studi clinici BYETTA e BYDUREON sono stati testati per la presenza di anticorpi cross-reattivi al GLP-1 e/o al glucagone. Non sono stati osservati anticorpi cross-reattivi legati al trattamento in tutta la gamma di titoli.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state riportate durante l’uso post-approvazione di un’altra formulazione di exenatide. Poiché questi eventi sono riportati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è generalmente possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Allergia/Ipersensibilità: reazioni al sito di iniezione, prurito generalizzato e/o orticaria, eruzione maculare o papulare, angioedema; reazione anafilattica.

Interazioni farmacologiche: aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR), talvolta associato a sanguinamento, con uso concomitante di warfarin.

Gastrointestinale: nausea, vomito e/o diarrea con conseguente disidratazione; distensione addominale, dolore addominale, eruttazione, costipazione, flatulenza, pancreatite acuta, pancreatite emorragica e necrotizzante talvolta con conseguente morte.

Neurologico: disgeusia; sonnolenza

Disturbi renali e urinari: alterazione della funzione renale, incluso aumento della creatinina sierica, insufficienza renale, peggioramento dell’insufficienza renale cronica o acuta (a volte con necessità di emodialisi), trapianto di rene e disfunzione da trapianto di rene.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: alopecia

Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Bydureon (Exenatide)