American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

DISCUSSIONE
Sezione:

Nel presente studio abbiamo osservato una significativa diminuzione della funzione polmonare attraverso l’inalazione di salina in pazienti con BPCO. Le risposte erano più forti dopo la soluzione salina al 3% rispetto a quella allo 0,9% e comportavano un aumento dell’ostruzione delle vie aeree e dell’iperinflazione polmonare. I cambiamenti in FIV1 erano maggiori di quelli in FEV1. Inoltre, la risposta alla soluzione salina ipertonica sembrava coinvolgere l’attivazione dei mastociti nella BPCO da moderata a grave, come indicato dall’aumento dei livelli di istamina nell’espettorato indotto.

Il nostro studio mirava a valutare il modello delle risposte della funzione polmonare dopo l’inalazione di soluzione salina, uno stimolo regolarmente utilizzato nell’induzione dell’espettorato. Secondo le raccomandazioni attuali, i pazienti hanno inalato salbutamolo prima delle sfide (2). Simile ai dati precedenti (8), la risposta concomitante del broncodilatatore ha mostrato una riduzione della dispnea che era associata al miglioramento di FIV1 ma non di FEV1, IC o ITGV. Questo risultato supporta l’affermazione che l’inspirazione forzata è effettivamente informativa nel delineare gli effetti dei broncodilatatori nella BPCO.

Studi precedenti hanno già riportato una caduta del FEV1 dopo l’inalazione di soluzione salina isotonica (3, 4) o ipertonica (4) in pazienti con BPCO grave, nonostante il pretrattamento con un β2-agonista. Secondo i nostri dati, la soluzione salina allo 0,9% ha portato a una caduta del 20% del FEV1 in quasi il 50% dei pazienti; dopo la soluzione salina al 3% le sfide dovevano essere interrotte a meno di 20 minuti di inalazione in tutti i pazienti. Indipendentemente da questa differenza, il modello delle risposte della funzione polmonare in termini di ostruzione delle vie aeree e iperinflazione polmonare sembrava essere lo stesso con 0,9 e 3% di soluzione salina.

A causa dell’intricata relazione tra broncocostrizione e iperinflazione polmonare nella BPCO che rende difficile l’interpretazione dei parametri funzionali, abbiamo valutato un pannello di indici che permettono di identificare sia l’iperinflazione che l’ostruzione. Come prerequisito, la prova con il nebulizzatore spento ha dimostrato che non era un cambiamento nel modello di respirazione attraverso l’apparecchio a causare i cambiamenti funzionali.

Il TLC non era alterato dall’inalazione di salbutamolo o di soluzione salina. Concludiamo che i pazienti hanno probabilmente eseguito le manovre respiratorie con lo stesso sforzo massimo in presenza di broncodilatazione o broncocostrizione. La riduzione di IC e l’aumento di ITGV e RV indicavano un aumento dell’iperinflazione polmonare che era più pronunciato dopo l’inalazione di salina ipertonica. Inoltre, i cambiamenti in ITGV e IC erano di entità simile, indicando la coerenza delle misurazioni. I cambiamenti in IVC e RV erano anche opposti l’uno all’altro, le lievi discrepanze essendo probabilmente dovute a diversi criteri di selezione per i valori finali come formulato nelle raccomandazioni per la misurazione della funzione polmonare (15).

L’aumento della resistenza specifica delle vie aeree, sia inspiratoria che espiratoria, ha suggerito un aumento della broncocostrizione, in particolare perché si pensa che la resistenza specifica delle vie aeree sia ampiamente indipendente dal volume polmonare. Quando si tiene conto del TLC costante, la caduta di FEV1 e PEF ha ulteriormente sostenuto la conclusione che la soluzione salina ha causato la broncocostrizione.

Interessante, i cambiamenti in FIV1 erano simili a quelli in IVC, indicando un ruolo importante per l’iperinflazione durante l’inalazione di soluzione salina. Anche se c’era un deterioramento sia in FEV1 che in FIV1, FIV1 sembra avere il vantaggio rispetto a FEV1 di essere meno influenzato dal collasso delle vie aeree (8). Anche se è difficile quantificare l’impatto della broncocostrizione sulla riduzione di FIV1 in presenza di una maggiore iperinflazione polmonare, è probabile che FIV1 rifletta sia l’ostruzione che l’iperinflazione. Con la broncodilatazione, i cambiamenti nella funzione polmonare e la dispnea erano più piccoli che con la soluzione salina, ma i cambiamenti in FIV1 erano anche simili a quelli in IVC.

Abbiamo anche analizzato la relazione tra i cambiamenti nella funzione polmonare e la dispnea durante la broncocostrizione acuta indotta dalla soluzione salina, al contrario della broncodilatazione (8). Uno studio precedente ha trovato solo una debole correlazione tra i cambiamenti in FEV1 e dispnea come quantificato dalla scala Borg, quando adenosina 5′-monophosphate e metacolina sono stati utilizzati come broncocostrittori (19). Abbiamo scelto la VAS, come questa scala è stato segnalato per essere più sensibile della scala Borg in condizioni di riposo (17, 20). La broncocostrizione acuta indotta dalla soluzione salina si rifletteva in correlazioni significative e simili di VAS contro FEV1, FIV1 e IC (Figura 1D-1F). Le correlazioni sembravano essere più forti per FIV1 e IC. Questi risultati sono in accordo con quelli di Noseda e colleghi, che hanno anche studiato sia la broncocostrizione che la broncodilatazione; hanno trovato che la relazione tra VAS e i cambiamenti dei parametri inspiratori, come IVC, MIF50, e SRawin, è più forte della relazione tra VAS e FEV1 (7).

L’inalazione di soluzione salina ipertonica è ben introdotta per la valutazione dell’iperreattività delle vie aeree nell’asma (1). Si pensa che il principale fattore causale sia il tasso di variazione dell’osmolarità, per cui il volume di aerosol che provoca una caduta del 20% della FEV1 diminuisce con l’aumentare della concentrazione (1). Come conseguenza del rilascio di mediatori dalle cellule epiteliali, dai nervi sensoriali e dai mastociti (21), si verificano contrazione della muscolatura liscia ed edema delle vie aeree. La risposta alla soluzione salina ipertonica nell’asma potrebbe essere bloccata con antagonisti dell’istamina (22, 23), e i mastociti polmonari umani in vitro hanno dimostrato il rilascio di istamina in pochi secondi che è stato mantenuto dopo la rimozione dello stimolo (24). Anche i leucotrieni, le prostaglandine e i neuropeptidi sensoriali potrebbero essere coinvolti (25).

Infatti, rispetto ai non fumatori, i pazienti con bronchite cronica mostrano un numero maggiore di mastociti nelle grandi (26) e distali vie aeree (27), e il numero di mastociti aumenta con il grado di ostruzione delle vie aeree (28). Inoltre, i livelli di istamina sono stati trovati elevati nell’espettorato (29) e nelle urine (30). Il presente studio ha rivelato un aumento dei livelli di istamina nell’espettorato dopo l’inalazione del 3% rispetto alla soluzione salina allo 0,9%; inoltre, i livelli di triptasi tendevano ad essere aumentati. Questo suggerisce che i mastociti sono coinvolti nella risposta alla soluzione salina ipertonica nella BPCO. I mastociti sono anche una potente fonte di cisteinil leucotrieni, che tuttavia non erano elevati nel periodo medio di 8,8 minuti di inalazione di soluzione salina ipertonica.

Un ruolo dei mastociti nella BPCO è ulteriormente sostenuto dalla scoperta che la broncocostrizione da AMP, che si pensa sia mediata dall’attivazione dei mastociti (31), può essere bloccata da un antistaminico ma non da un anticolinergico (32). In alternativa, è stata proposta l’attivazione delle terminazioni nervose sensoriali da parte dell’AMP (33). Anche le terminazioni nervose potrebbero essere coinvolte, dato che i livelli di sostanza P nell’espettorato sono stati aumentati attraverso l’inalazione di soluzione salina ipertonica (34).

La broncocostrizione indotta da soluzione salina isotonica e ipertonica potrebbe essere considerata come una conseguenza del fluido inalato e dell’acqua che si muove nel lume delle vie aeree. Tuttavia, assumendo un puro effetto volume ci si dovrebbe aspettare una diminuzione del numero di cellule e delle concentrazioni dei parametri della fase fluida con la risposta più forte. Al contrario, il numero di cellule e i differenziali cellulari sono rimasti costanti e i livelli di istamina e triptasi sono addirittura aumentati. Pertanto, qualunque sia il meccanismo (osmotico) della risposta alla soluzione salina ipertonica, sembra coinvolgere il rilascio di mediatori infiammatori. La presenza di una “vera” iperreattività delle vie aeree è suggerita anche dall’alta percentuale di risposte positive ai broncodilatatori in cui gli effetti osmotici e/o di volume non giocano un ruolo.

Si potrebbe sostenere che il pretrattamento con 200 μg di salbutamolo inalato abbia distorto i nostri risultati, poiché l’inalazione di salbutamolo tendeva a provocare livelli di istamina inferiori nell’espettorato dei pazienti con asma (35). Nel nostro studio il salbutamolo non ha impedito la differenza nelle concentrazioni di istamina né ha fornito una protezione completa come dimostrato dalle risposte avverse dopo l’inalazione di soluzione fisiologica.

In tutti i pazienti inclusi l’analisi dei differenziali cellulari ha sostenuto la diagnosi di BPCO, mostrando un alto numero di neutrofili e un basso numero di eosinofili. I valori non sono stati alterati dalle sfide, come le concentrazioni di IL-8, MMP-9, TIMP-1 e leucotrieni. Nella BPCO la composizione dell’espettorato non sembra cambiare durante periodi consecutivi di induzione (3), in contrasto con i soggetti sani (14). Anche se gli stimoli ipertonici possono causare il rilascio di IL-8 (36) e aumentare l’attività chemiotattica dei neutrofili (37), il tempo coinvolto nel nostro protocollo era apparentemente troppo breve per suscitare differenze nel rilascio o per indurre la sintesi. Soprattutto, i dati indicano che non vi era alcuna differenza apprezzabile nella diluizione dell’espettorato tra le due inalazioni saline, garantendo che la differenza nei livelli di istamina non era un artefatto. In contrasto con i dati precedenti (38), non abbiamo trovato alcuna relazione tra MMP-9, TIMP-1, o il loro rapporto e l’ostruzione del flusso aereo al basale, probabilmente a causa del fatto che abbiamo incluso solo i pazienti con ostruzione marcata, con conseguente gamma molto più ristretta di FEV1.

In sintesi, i dati attuali suggeriscono che la risposta della funzione polmonare alla soluzione salina ipertonica inalata nei pazienti con BPCO moderata o grave comporta sia la broncocostrizione che l’iperinflazione polmonare. La sensazione di dispnea suscitata dalla sfida è stata associata a cambiamenti nei volumi inspiratori ed espiratori forzati e all’iperinflazione (IC, ITGV), in contrasto con le risposte broncodilatatorie, dove solo i parametri inspiratori forzati (FIV1) erano importanti. La risposta più forte alla soluzione salina ipertonica rispetto a quella isotonica potrebbe essere mediata, almeno parzialmente, attraverso l’attivazione dei mastociti.