Rythmol

ADVERTENCIAS

Incluidas como parte de la sección PRECAUCIONES.

PRECAUCIONES

Efectos proarrítmicos

Propafenona ha causado arritmias nuevas o agravadas. Dichos efectosproarrítmicos incluyen la muerte súbita y arritmias ventriculares potencialmente mortales como fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, asistolia y torsade de pointes. También puede empeorar las contracciones ventriculares prematuras o las arritmias supraventriculares, y puede prolongar el intervalo QT. Por lo tanto, es esencial que cada paciente al que se le administre RYTHMOL sea evaluado electrocardiográficamente antes y durante el tratamiento para determinar si la respuesta a RYTHMOL apoya la continuación del tratamiento. Dado que la propafenona prolonga el intervalo QRS en el electrocardiograma, los cambios en el intervalo QT son difíciles de interpretar.

En un ensayo multicéntrico, abierto y no controlado realizado en Estados Unidos en pacientes con taquicardia supraventricular (TSV) sintomática, el 1,9% (9/474) de estos pacientes experimentaron taquicardia ventricular (TV) o fibrilación ventricular (FV) durante el estudio. Sin embargo, en 4 de los 9 pacientes, la taquicardia ventricular era de origen auricular. Seis de los nueve pacientes que desarrollaron arritmias ventriculares lo hicieron en los 14 días siguientes al inicio del tratamiento.Alrededor del 2,3% (11/474) de todos los pacientes tuvieron una recurrencia de la taquicardia ventricular durante el estudio, lo que podría haber sido un cambio en el comportamiento arrítmico de los pacientes o podría representar un evento proarrítmico. Los informes de casos en pacientes tratados con propafenona para la fibrilación/flutter auricular han incluido un aumento de las contracciones ventriculares prematuras (PVC), TV, FV, torsade de pointes, asistolia y muerte.

En general, en los ensayos clínicos con RYTHMOL (que incluyeron a pacientes tratados por arritmias ventriculares, fibrilación/flutter auricular y TVSP), el 4,7% de todos los pacientes tuvieron una arritmia ventricular nueva o empeorada que posiblemente represente un evento proarrítmico (el 0,7% fue un aumento de las PVC; el 4,0% un empeoramiento, o nueva aparición, de TV o FV). De los pacientes que presentaron un empeoramiento de la TV (4%), el 92% tenía antecedentes de TV y/o TV/FV, el 71% tenía una enfermedad arterial coronaria y el 68% un infarto de miocardio previo. La incidencia de proarritmias en los pacientes con arritmias menos graves o benignas, que incluyen a los pacientes con un aumento de la frecuencia de las PVC, fue del 1,6%. Aunque la mayoría de los acontecimientos proarrítmicos se produjeron durante la primera semana de tratamiento, también se observaron acontecimientos tardíos y el estudio CAST sugiere que existe un mayor riesgo de proarritmia durante todo el tratamiento.

En un estudio de propafenona de liberación sostenida (RYTHMOL SR®), hubo muy pocas muertes para evaluar el riesgo a largo plazo para los pacientes. Se produjeron 5 muertes, 3 en el grupo de RYTHMOL SR agrupado (0,8%) y 2 en el grupo de placebo (1,6%). En la base de datos global de RYTHMOL SR y RYTHMOL de liberación inmediata, compuesta por 8 estudios, la tasa de mortalidad fue del 2,5% anual con propafenona y del 4,0% anual con placebo. El uso simultáneo de propafenona con otros agentes antiarrítmicos no ha sido bien estudiado.

Desenmascaramiento del síndrome de Brugada

El síndrome de Brugada puede desenmascararse tras la exposición a RYTHMOL. Realice un ECG tras el inicio de RYTHMOL y suspenda el medicamento si los cambios son sugestivos de Síndrome de Brugada.

Uso con medicamentos que prolongan el intervalo QT y agentes antiarrítmicos

El uso de RYTHMOL junto con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT no ha sido ampliamente estudiado. Tales fármacos pueden incluir muchos antiarrítmicos, algunas fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos y macrólidos orales. No utilizar agentes antiarrítmicos de clase IA y III durante al menos 5 semividas antes de la administración de RYTHMOL. Evitar el uso de propafenocon agentes antiarrítmicos de clase IA y III (incluyendo quinidina y amiodarona). Sólo hay experiencia limitada con el uso concomitante de antiarrítmicos de clase IB o IC.

Interacciones medicamentosas: Uso simultáneo con inhibidores de las isoenzimas 2D6 y 3A4 del citocromo P450

La propafenona es metabolizada por las isoenzimas CYP2D6, CYP3A4 y CYP1A2. Aproximadamente el 6% de los caucásicos de la población estadounidense son naturalmente deficientes en la actividad del CYP2D6 y en menor medida en otros grupos demográficos. Se puede esperar que los medicamentos que inhiben estas vías del CYP (como desipramina, paroxetina, ritonavir, sertralina para el CYP2D6; ketoconazol, eritromicina, saquinavir y zumo de pomelo para el CYP3A4; y amiodarona y humo de tabaco para elCYP1A2) causen un aumento de los niveles plasmáticos de propafenona.

Una mayor exposición a la propafenona puede provocar arritmias cardíacas y una actividad exagerada de bloqueo beta-adrenérgico. Debido a su metabolismo, la combinación de la inhibición de CYP3A4 y la deficiencia de CYP2D6 o la inhibición de CYP2D6 en usuarios de propafenona es potencialmente peligrosa.Por lo tanto, evite el uso simultáneo de RYTHMOL con un inhibidor de CYP2D6 y un inhibidor de CYP3A4.

Uso en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca

La propafenona ejerce una actividad inotrópica negativa sobre el miocardio así como efectos de bloqueo beta y puede provocar insuficiencia cardíaca manifiesta.

En la experiencia de los ensayos clínicos con RYTHMOL, se ha notificado insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) nueva o agravada en el 3,7% de los pacientes con arritmia ventricular; de ellos, el 0,9% se consideró probable o definitivamente relacionado con el HCl de propafenona. De los pacientes con ICC probablemente relacionada con la propafenona, el 80% tenía una insuficiencia cardíaca preexistente y el 85% tenía una enfermedad de las arterias coronarias. La ICC atribuible al HCl de propafenona se desarrolló en raras ocasiones ( < 0,2%) en pacientes con arritmia ventricular que no tenían antecedentes de ICC. La ICC se produjo en el 1,9% de los pacientes estudiados con FAP o TSVP.

En un ensayo estadounidense de RYTHMOL SR en pacientes con FA sintomática, se notificó insuficiencia cardíaca en 4 (1,0%) pacientes que recibieronRYTHMOL SR (todas las dosis), en comparación con 1 (0.8%) que recibió placebo.

Trastornos de la conducción

Propafenona ralentiza la conducción auriculoventricular y puede causar también un bloqueo AV de primer grado relacionado con la dosis. La prolongación media del intervalo PR y el aumento de la duración del QRS también están relacionados con la dosis. No administrar propafenona a pacientes con defectos de conducción auriculoventricular e intraventricular en ausencia de marcapasos.

La incidencia de bloqueo AV de primer grado, segundo grado y tercer grado observada en 2.127 pacientes con arritmia ventricular fue del 2,5%, 0,6% y 0,2%, respectivamente. El desarrollo de un bloqueo AV de segundo o tercer grado requiere una reducción de la dosis o la interrupción del HCl de propafenona. Se han notificado casos de bloqueo de rama (1,2%) y retraso de la conducción intraventricular (1,1%) en pacientes que reciben propafenona. También se ha notificado bradicardia (1,5%).La experiencia en pacientes con síndrome del nodo sinusal enfermo es limitada y estos pacientes no deben ser tratados con propafenona.

En un ensayo realizado en EE. en 523 pacientes con antecedentes de FA sintomática tratados con RYTHMOL SR, se notificó bradicardia sinusal (tasa < 50 latidos/min) con la misma frecuencia con RYTHMOL SR y con placebo.

Efectos sobre el umbral de los marcapasos

Propafenona puede alterar los umbrales de estimulación y detección de los marcapasos y desfibriladores implantados. Durante y después de la terapia, controle y reprograme estos dispositivos en consecuencia.

Agranulocitosis

Se ha notificado agranulocitosis en pacientes que reciben propafenona. Generalmente, la agranulocitosis se produjo en los primeros 2 meses de tratamiento con propafenona y al suspender el tratamiento, el recuento de glóbulos blancos se normalizó normalmente a los 14 días. La fiebre inexplicable o la disminución del recuento de glóbulos blancos, especialmente durante los 3 primeros meses de tratamiento, justifican la consideración de una posible agranulocitosis o granulocitopenia. Indique a los pacientes que informen rápidamente de cualquier signo de infección como fiebre, dolor de garganta o escalofríos.

Uso en pacientes con disfunción hepática

La propafenona es altamente metabolizada por el hígado. La disfunción hepática grave aumenta la biodisponibilidad de la propafenona hasta aproximadamente el 70%, en comparación con el 3 al 40% en pacientes con función hepática normal. En 8 pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave, la vida media fue de aproximadamente 9 horas. La mayor biodisponibilidad de propafenona en estos pacientes puede dar lugar a una acumulación excesiva. Vigilar cuidadosamente a los pacientes con deterioro de la función hepática para evitar efectos farmacológicos excesivos.

Uso en pacientes con disfunción renal

Aproximadamente el 50% de los metabolitos de propafenona se excretan en la orina tras la administración de RYTHMOL.

En pacientes con deterioro de la función renal, vigilar la aparición de signos de sobredosis.

Uso en pacientes con miastenia grave

Se ha notificado una exacerbación de la miastenia grave durante el tratamiento con propafenona.

Títulos de ANA elevados

Se han notificado títulos de ANA positivos en pacientes que reciben propafenona. Han sido reversibles al suspender el tratamiento y pueden desaparecer incluso ante la continuación del tratamiento con propafenona. Estos hallazgos de laboratorio no suelen estar asociados a síntomas clínicos, pero hay un caso publicado de lupus eritematoso inducido por el fármaco (reexamen positivo); se resolvió completamente al suspender el tratamiento. Evaluar cuidadosamente a los pacientes que desarrollen una prueba de ANA anormal y, si se detecta una elevación persistente o empeoramiento de los títulos de ANA, considerar la interrupción del tratamiento.

Deterioro de la espermatogénesis

Se han demostrado trastornos reversibles de la espermatogénesis en monos, perros y conejos tras la administración intravenosa de altas dosis de propafenona. La evaluación de los efectos de la administración de RYTHMOL a corto plazo sobre la espermatogénesis en 11 sujetos normales sugirió que la propafenona producía un descenso reversible a corto plazo (dentro del rango normal) en el recuento de espermatozoides.

Información para el paciente

Véase el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE).

Información para el paciente

  • Los pacientes deben ser instruidos para notificar a sus proveedores de atención médica cualquier cambio en el uso de medicamentos de venta libre, de prescripción y de suplementos. El médico debe evaluar el historial de medicación de los pacientes, incluyendo todos los preparados de venta libre, con receta y a base de hierbas/naturales, para saber si pueden afectar a la farmacodinámica o cinética de RYTHMOL.
  • Los pacientes también deben consultar a su médico antes de tomar un nuevo medicamento de venta libre.
  • Si los pacientes experimentan síntomas que puedan estar asociados con una alteración del equilibrio electrolítico, como diarrea excesiva o prolongada, sudoración, vómitos o pérdida de apetito o sed, estas condiciones deben comunicarse inmediatamente a su proveedor de atención médica.
  • Se debe instruir a los pacientes para que NO dupliquen la siguiente dosis si se omite una dosis. La siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad

Estudios de dosis oral máxima tolerada de por vida en ratones(hasta 360 mg/kg/día, aproximadamente el doble de la dosis oral diaria máxima recomendada para humanos en base a mg/m²) y en ratas (hasta 270 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis oral máxima recomendada en base a mg/m²) no proporcionaron evidencia de un potencial carcinogénico para el HCl de propafenona.

El HCl de propafenona dio resultados negativos en cuanto a mutabilidad en la prueba de Ames (salmonela) y en la prueba letal dominante in vivo en ratones. Resultó negativo en cuanto a clastogenicidad en el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos in vitro y en las pruebas de micronúcleos en ratas y hámsteres chinos, así como en otras pruebas in vivo de aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas y espermatogonias de hámsteres chinos.

Se ha demostrado que el HCl de propafenona, administrado por vía intravenosa a conejos, perros y monos, disminuye la espermatogénesis. Estos efectos fueron reversibles, no se encontraron después de una dosis oral de HCl de propafenona, se observaron a niveles de dosis letales o casi letales y no se observaron en ratas tratadas por vía oral o intravenosa. El tratamiento de conejos machos durante 10 semanas antes del apareamiento con una dosis oral de 120 mg/kg/día (aproximadamente 2,4 veces la MRHD sobre una base de mg/m²) o una dosis intravenosa de 3,5mg/kg/día (una dosis que afecta a la espermatogénesis) no dio lugar a pruebas de alteración de la fertilidad. Tampoco hubo evidencia de alteración de la fertilidad cuando se administró HCl de propafenona por vía oral a ratas macho y hembra a niveles de dosis de hasta 270 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la MRHD en base a mg/m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Categoría C de embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. RYTHMOL debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos en animales

Efectos teratogénicos: Se ha demostrado que la propafenona es embriotóxica (disminución de la supervivencia) en conejos y ratas cuando se administra en dosis tóxicas para la madre de 150 mg/kg/día (unas 3 veces la dosis máxima recomendada en humanos en base a mg/m²) y 600 mg/kg/día (unas 6 veces la dosis máxima recomendada en base a mg/m²), respectivamente. Aunque las dosis toleradas por la madre (hasta 270 mg/kg/día, unas 3 veces la MRHD en base a mg/m²) no produjeron evidencia de embriotoxicidad en ratas, la pérdida post-implantación fue elevada en todos los grupos de tratamiento de conejos (dosis tan bajas como 15 mg/kg/día, unas 1/3 de la MRHD en base a mg/m²).

Efectos no teratogénicos: En un estudio en el que ratas hembras recibieron dosis orales diarias de propafenona desde la mitad de la gestación hasta el destete de sus crías, dosis tan bajas como 90 mg/kg/día (equivalentes a laMRHD sobre una base de mg/m²) produjeron aumentos en las muertes maternas. Las dosis de 360 o más mg/kg/día (4 o más veces la MRHD sobre una base de mg/m²) produjeron reducciones en la supervivencia neonatal, el aumento de peso corporal y el desarrollo fisiológico.

Parto

No se sabe si el uso de propafenona durante el parto tiene efectos adversos inmediatos o retardados sobre el feto, o si prolonga la duración del parto o aumenta la necesidad de un parto con fórceps u otra intervención obstétrica.

Madres lactantes

La propafenona se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los bebés lactantes a causa de la propafenona, decida si debe interrumpir la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del mismo para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de propafenona en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de RYTHMOL no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas comunicadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes.En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, comenzando normalmente en el extremo inferior del intervalo de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.