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Efecto del tratamiento con selenio en la tiroiditis de Hashimoto autoinmune en la población macedonia.Inmune Hashimoto Thyroiditis en la población macedonia

Nevena Manevskaa, b, Sinisa Stojanoskia, Tanja Makazlievaa

aInstituto de Fisiopatología y Medicina Nuclear, Universidad de Ss. Cyril and Methodius, Skopje, Macedonia
bAutor correspondiente: Nevena Manevska, Instituto de Fisiopatología y Medicina Nuclear, Universidad de los Santos Cirilo y Metodio, Str. Mother Theresa, No. 17, 1000 Skopje, Macedonia

Manuscrito enviado el 11 de marzo de 2019, aceptado el 20 de marzo de 2019
Título corto: Hashimoto y tratamiento con selenio en Macedonia
doi: https://doi.org/10.14740/jem551

  • Abstracto
  • Introducción
  • Materiales y métodos
  • Resultados
  • Discusión
  • .

Resumen ▴Top

Antecedentes: El selenio (Se), un oligoelemento necesario para el ser humano, tiene la mayor concentración en la glándula tiroides y es conocido por sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Muchos estudios han informado de que el Se tiene una estrecha relación con la tiroiditis de Hashimoto (TH) autoinmune, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos antiperoxidasa tiroidea (aTPO).

Métodos: Se incluyeron en el estudio 500 pacientes tiroideos, hombres y mujeres, con una edad media de 46 ± 19 años, con diagnóstico de TH. Las formas eutiroideas de TH se trataron sólo con Se, mientras que los pacientes con hormona estimulante del tiroides (TSH) > 10 µIU/mL se trataron tanto con terapia sustitutiva de levotiroxina como con Se.

Resultados: En alrededor del 37% de los pacientes tratados con Se 3 × 50 µg/día con aTPO > 1.000 UI/mL, la aTPO se mantuvo sin cambios después de 12 meses, mientras que el 24,16% tenía una aTPO < 500 UI/mL y el 38,20% tenía una aTPO entre 500 y 1.000 UI/mL. Ochenta y tres de los 150 (55,33%) pacientes tratados con Se 2 × 50 µg/día con aTPO entre 500 y 1.000 UI/mL respondieron. Más de la mitad de los pacientes (91/172, 52,90%) con aTPO < 500 UI/mL tratados con Se 50 µg/día se normalizaron en 1 año. En el grupo de pacientes hipotiroideos, 12 meses después del tratamiento con levotiroxina y Se, el 47,18% fueron respondedores con aTPO > 1.000 UI/mL, mientras que el 79,20% con aTPO entre 500 y 1.000 UI/mL. En el grupo eutiroideo (sólo Se), la mayor respuesta (30,56%) se observó en los pacientes con el mayor título de aTPO > 1.000 UI/mL.

Conclusión: El tratamiento con Se es eficaz para reducir los niveles de aTPO en pacientes con HTA, solo o en combinación con levotiroxina. Esto se debe al efecto antiinflamatorio y antioxidante del Se. Nuestro estudio promueve el concepto de tratamiento con Se en pacientes con estado eutiroideo o hipotiroideo, con títulos aumentados de aTPO.

Palabras clave: Selenio; Tiroiditis de Hashimoto; Tiroides; aTPO

Introducción ▴Top

El selenio (Se) es un oligoelemento esencial necesario para el correcto funcionamiento del sistema inmunitario, Está presente de forma natural en muchos alimentos, como las nueces de Brasil, las vísceras, la carne de músculo, los cereales, el marisco y el pescado, y está disponible como suplemento dietético, con una ingesta diaria recomendada para adultos de 55 µg . Existe en dos formas: inorgánica (selenato y selenito) y orgánica (selenometionina y selenocisteína). En los tejidos humanos, la forma más común es la selenometionina, donde puede incorporarse de forma inespecífica con el aminoácido metionina en las proteínas corporales. El músculo esquelético es el principal lugar de almacenamiento de Se (aproximadamente el 28-46% de la reserva total de Se).

El Se, un oligoelemento necesario para los seres humanos, tiene la mayor concentración en la glándula tiroides y es conocido por sus características antioxidantes y antiinflamatorias . Las hormonas y los factores de crecimiento regulan la expresión de las selenoproteínas y, a la inversa, el aporte de Se modula las acciones hormonales. Al menos 30 proteínas son dependientes del Se, entre ellas la enzima glutatión peroxidasa, la enzima yodotironina deiodinasa (que convierte la tiroxina en 3-yodotironina bioactiva) y las tiorredoxinas reductasas (TRs) , lo que implica que los individuos con deficiencia de Se estarán más adelante estrechamente relacionados con el daño tiroideo y la inflamación linfocítica. Muchos estudios han informado de que el Se tiene una estrecha relación con la tiroiditis de Hashimoto (TH) autoinmune, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (aTPO). El efecto terapéutico de la suplementación con Se en el tratamiento de la TH sigue sin estar claro.

El objetivo del presente estudio fue determinar la eficacia de la suplementación con Se para el tratamiento de la TH.

Materiales y Métodos ▴Top

En la unidad de tiroides del Instituto de Fisiopatología y Medicina Nuclear de Skopje se realizó un estudio prospectivo longitudinal aleatorio de intervención. El estudio se llevó a cabo de conformidad con las normas éticas de la institución responsable en materia de seres humanos, así como con la Declaración de Helsinki. Se inscribieron 500 pacientes consecutivos de tiroides, tanto hombres como mujeres, con edades comprendidas entre los 19 y los 78 años, con una edad media de 46 ± 19 años, con diagnóstico de TH, determinado por las características ultrasonográficas de la glándula tiroides y un nivel elevado de aTPO (10,0 – 35,0 UI/mL). Se investigaron las pruebas de laboratorio estándar, como el nivel de tiroxina libre (FT4), la hormona estimulante del tiroides (TSH) y la aTPO (se utilizó el método inmunoquimioluminiscente, con Immulite 2000). El examen ultrasonográfico fue realizado por tres observadores individualmente, todos con más de 10 años de experiencia en el campo de la ultrasonografía de la glándula tiroides, y se analizó el volumen de la glándula y el cambio en la ecogenicidad en correlación con los niveles de aTPO. La ecografía se realizó con sonda lineal para órganos pequeños, con frecuencia de 7,5 – 10 MHz (LN 12-3, Philips HD6).

Los criterios de exclusión fueron: pacientes con función hipertiroidea y aTPO positiva; pacientes tratados con fármacos que interfieren con la función tiroidea y embarazo en los últimos 12 meses antes de la inscripción.

Todos los pacientes fueron tratados con terapia de Se creciente, según los niveles de elevación de aTPO: 1) Los pacientes con títulos de aTPO > 1.000 UI/mL fueron tratados con tres comprimidos/día (150 µg de Se); 2) Los pacientes con títulos de aTPO entre 500 y 1.000 UI/mL fueron tratados con dos comprimidos/día (100 µg de Se); 3) Los pacientes con títulos de aTPO entre 50 y 500 UI/mL fueron tratados con un comprimido/día (50 µg de Se).

Los pacientes que mostraron valores normales de la TSH (n = 181, 36%) (forma eutiroidea de la TH), así como los que se presentaron como forma subclínica de hipotiroidismo, fueron tratados sólo con Se, mientras que los pacientes con TSH > 10 (n = 319, 64%) fueron tratados tanto con terapia sustitutiva de levotiroxina (LT4) como con terapia de Se. Se evaluaron los cambios en el nivel de aTPO y también el volumen y los cambios en las características ultrasonográficas en un período de 1 año de duración del tratamiento.

Resultados ▴Top

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Figura 1. Nivel de aTPO tras la administración de Se (3 × 50 µg) en el subgrupo con aTPO inicial > 1.000 UI/mL. aTPO: peroxidasa antitiroidea; Se: selenio.



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Figura 2. Nivel de aTPO tras la administración de Se (2 × 50 µg) en el subgrupo con aTPO inicial entre 500 y 1.000 UI/mL. aTPO: peroxidasa antitiroidea; Se: selenio.



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Figura 3. Nivel de aTPO tras la administración de Se (1 × 50 µg) en el subgrupo con aTPO inicial < 500 UI/mL. aTPO: peroxidasa antitiroidea; Se: selenio.



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Figura 4. Estado de la tiroides respecto al título de aTPO. aTPO: peroxidasa antitiroidea.


En el grupo de pacientes hipotiroideos tratados con levotiroxina y Se, evaluamos la respuesta de esta combinación de terapia en un período de 3 meses de intervalo hasta 12 meses de intervalo después del tratamiento. Demostramos un título significativamente menor de aTPO en el grupo de pacientes con el nivel inicial de aTPO > 1.000 UI/mL (n = 142 en la fase inicial, n = 67 después de 12 meses, 47,18% respondió), así como en el grupo con el nivel inicial de aTPO entre 500 y 1.000 UI/mL (n = 101 en la fase inicial, n = 80 después de 12 meses, 79.20% respondió) (Fig. 5).


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Figura 5. Nivel de aTPO tras la administración de selenio + levotiroxina en el grupo hipotiroideo. aTPO: peroxidasa antitiroidea.



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Figura 6. Nivel de aTPO tras la administración de selenio en el grupo eutiroideo. aTPO: peroxidasa antitiroidea.



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Figura 7. Edad en correlación con el nivel de aTPO. aTPO: antiperoxidasa tiroidea.

Todos los pacientes presentaban imágenes ecográficas tiroideas sugestivas de tiroiditis crónica con hipoecogenicidad típica. Teniendo en cuenta el volumen tiroideo, encontramos que la atrofia de la tiroides estaba más asociada en el grupo con el título más bajo de aTPO < 500 UI/mL, mientras que aquellos con el título más alto de aTPO > 1.000 UI/mL tenían un volumen tiroideo aumentado.

Discusión ▴Top

En vista del papel fundamental del Se en la fisiología de la tiroides, es concebible que la suplementación con Se pueda ser beneficiosa para los pacientes con HTA, particularmente en situaciones clínicas de deficiencia de Se . Varios estudios han sugerido que el tratamiento con Se reduce los niveles de anticuerpos, permite una menor dosis de suplementos de LT4 y puede proporcionar otros efectos beneficiosos en pacientes con TH.

El interés en las interacciones entre el Se y la deficiencia de yodo surgió por primera vez en la década de 1980 a partir del descubrimiento de que el Se es esencial para el metabolismo normal de la hormona tiroidea. Se reconoció por primera vez como una concentración elevada de tiroxina (T4) en plasma y una disminución de la concentración de 3,3′,5 triyodotironina (T3) en animales con deficiencia de Se . Pocos años después, cuando los niños de África Central con deficiencias de yodo y Se fueron suplementados sólo con Se, se descubrió que se desarrollaba destrucción de la tiroides y cretinismo mixedematoso, lo que sugiere que el Se no debe ser suplementado antes de la corrección del déficit de yodo .

El Se juega un papel clave en la fisiología de la célula tiroidea, incorporado en la estructura molecular de varias enzimas como la glutatión peroxidasa, críticamente implicada en la protección de la glándula contra el daño oxidativo, así como en la degradación del H2O2 a agua y la otra enzima importante es la yodotironina deiodinasa implicada en la producción de la forma activa de las hormonas tiroideas.

La TPO cataliza la biosíntesis de las hormonas tiroideas y es un importante autoantígeno en la enfermedad de Hashimoto. El peróxido de hidrógeno (H2O2) es un sustrato que cataliza la yodación y el acoplamiento de los residuos de tirosilo en la tiroglobulina para producir la hormona tiroidea. Además, como radical libre, es capaz de infligir daño oxidativo. La deficiencia de Se contribuye a una función inadecuada de estas dos enzimas, lo que da lugar a una producción ineficaz de T3, una protección ineficaz contra los radicales libres y, además, facilita el daño celular y la destrucción autoinmune de la glándula.

Realizamos un estudio prospectivo, aleatorizado, longitudinal y de intervención para evaluar los efectos de la suplementación de Se para la TH. Tenemos un número similar de pacientes en los tres grupos de aTPO: el 36% tenía aTPO > 1.000 UI/mL, el 34% tenía aTPO < 500 UI/mL, mientras que alrededor del 30% tenía títulos entre 500 y 1.000 UI/mL. Detectamos casi un 50% o más de respuesta en cada uno de los tres grupos tratados con Se: 63% de disminución del título de aTPO < 500 UI/mL si se trataba con Se 3 × 50 µg/día, 55,33% de disminución de aTPO si se trataba con Se 2 × 50 µg/día y disminución o normalización de los niveles de aTPO en casi el 53% si se trataba con Se 50 µg/día. El descenso consecutivo del nivel de aTPO se observó en cada uno de los 3 meses siguientes hasta los 12 meses, aumentando así el número de pacientes con un título inferior a 500 UI/mL. Esto indica que se necesita al menos casi 1 año para una evaluación en profundidad del tratamiento con Se en la TH.

Un período de observación de 1 año fue utilizado por Mazokopakis et al, que estudiaron prospectivamente a 80 mujeres con TH tratadas por vía oral con 200 µg de Se (40 tratadas durante un período de 6 meses y 40 pacientes tratadas durante 1 año). Demostraron una reducción significativa de los niveles séricos de aTPO durante los primeros 6 meses (un 5,6% y un 9,9% a los 3 y 6 meses, respectivamente). La continuación de la suplementación con Se hasta 1 año dio lugar a una disminución adicional del 8% de la aTPO en comparación con los valores basales, mientras que el cese provocó un aumento del 4,8% en las concentraciones de aTPO.

Algunos estudios evaluaron el efecto del Se sólo en períodos de 3 o 6 meses. En el estudio de Toulis et al se demostraron títulos de aTPO significativamente más bajos después de sólo 3 meses de suplementación con Se (cuatro estudios, diferencia media ponderada de efectos aleatorios: -271,09, intervalo de confianza del 95%: -421,98 a -120,19, P < 0,0001), y se observó una mejora del estado de ánimo y/o del bienestar general (tres estudios, ratio de riesgo de efectos aleatorios: 2,79, intervalo de confianza del 95%: 1,21 – 6,47, P = 0,016) cuando se comparó con los controles. Han llegado a la conclusión de que el diferente patrón de respuesta a la suplementación con Se se asoció con los títulos de aTPO de referencia en la TH que pueden utilizarse para identificar qué pacientes se beneficiarían más del tratamiento.

El efecto positivo del tratamiento con Se se describió en el estudio de Turker et al. La administración oral de 200 µg de Se/día durante 3 meses disminuyó eficazmente los títulos séricos de aTPO (de 803,9 ± 83,8 a 572,3 ± 17,3 UI/mL, 26,2% de disminución, P < 0.001), mientras que en el grupo de placebo hubo un cambio insignificante (de 770,3 ± 06,2 a 773,4 ± 72,9 UI/mL, P > 0,05). Estos autores descubrieron que la dosis más baja de suplementación de Se (100 µg/día) mostró un aumento de la aTPO en un 38,1%, mientras que la suplementación de 200 µg/día mostró una disminución de la aTPO en un 26,2% en los primeros 6 meses .

En un ensayo ciego y controlado con placebo, Gartner et al observaron que en el grupo de mujeres con TH que recibieron 200 µg (2,53 µmol) de selenito sódico al día, por vía oral durante 3 meses, la concentración media de aTPO disminuyó significativamente (63,6% frente al 88% en el grupo placebo) .

De forma similar, un estudio realizado por Zhu et al en 2012 en pacientes con tiroiditis autoinmune con diferente estado funcional de la tiroides reveló que la suplementación de Se con 200 µg durante 6 meses dio lugar a la reducción de la concentración de aTPO (12.6% en la forma subclínica y 20,4% en la forma manifiesta de la enfermedad).

En 2003, Duntas et al realizaron un estudio prospectivo aleatorizado y controlado con placebo para investigar los efectos del tratamiento con Se en 65 pacientes con tiroiditis autoinmune. Dividieron a los pacientes en dos grupos, el grupo I (n = 34) fue tratado con Se 200 µg, más LT4, mientras que el grupo II (n = 31) recibió LT4 más placebo durante un periodo de 6 meses. No se observaron diferencias significativas entre los grupos, aunque hubo una disminución del 46% a los 3 meses y del 55,5% a los 6 meses en el grupo I frente al 21% y el 27% respectivamente en el grupo 2.

En nuestro estudio, también evaluamos la relación entre la edad y el título de aTPO. El título más alto de aTPO se asoció con los pacientes más jóvenes, mientras que los pacientes de mayor edad tenían el título más bajo (aTPO < 500 IU/mL). No se encontró ninguna relación entre la edad y la tasa de respuesta al tratamiento en el estudio de Turker. Por lo tanto, el tratamiento debe iniciarse a una edad temprana para salvar más tirocitos, de lo contrario, puede ser ineficaz en la fase atrófica de la patología. También han observado una fuerte disminución de los niveles séricos de aTPO al inicio del tratamiento con Se, en pacientes con títulos séricos relativamente elevados.

La TPO es un antígeno microsómico intracelular pobremente glicosilado, enzima unida a la membrana, responsable de la oxidación del yodo (I2) y de la yodación de los residuos de tirosilo de la molécula de Tg . Los anticuerpos policlonales de individuos sanos y de pacientes están dirigidos contra los epítopos. La destrucción de los tirocitos > 90% conduce al hipotiroidismo y, por tanto, los niveles más altos de anticuerpos contra la Tg y la TPO promueven la progresión hacia el hipotiroidismo .

Respecto al estado del paciente, se encontró una disminución más significativa del título de aTPO desde el punto inicial en el grupo de pacientes hipotiroideos frente a los eutiroideos. El efecto del Se ya está evaluado en varios estudios, aunque en un grupo más pequeño de pacientes.

Hasta ahora en la literatura no hemos encontrado un artículo que dividiera a los pacientes en grupos respecto al título de aTPO y de esa manera ordenar la dosis de Se. Normalmente la dosis total de Se por día oscilaba entre 150 y 200 µg. Hemos utilizado una dosis más baja de Se cuando la aTPO era más baja, mientras que a medida que aumentaba aumentábamos la dosis terapéutica de Se, con un punto de partida de 50 µg hasta 150 µg. Se utilizaron dosis más bajas de Se en un estudio prospectivo de Nacamulli et al. Revelaron una reducción de la ecogenicidad del tiroides y niveles más bajos de aTPO y aTg, utilizando la suplementación con dosis fisiológicas de Se (80 µg/día de selenito de sodio) durante 12 meses, sin afectar significativamente a la concentración de TSH o T4 .

Además, se estudió la farmacocinética de la selenometionina en 10 pacientes y ocho voluntarios al inicio y 2, 4, 6 y 24 h después de la administración oral de un comprimido de 200 µg de selenometionina. Finalmente, se midieron los niveles de Se al final del estudio en algunos pacientes de ambos grupos y sus resultados se correlacionaron con los niveles de hormona tiroidea.

El papel de la suplementación con Se para restaurar el eutiroidismo en al menos un tercio de los pacientes con hipotiroidismo subclínico con tiroiditis autoinmune fue observado por Pirola en 2016. De 192 pacientes, un grupo recibió 83 µg de Se/día por vía oral durante 4 meses, y los demás fueron controles que no recibieron ningún tratamiento. Al final del estudio, 33/192 (17,2%) participantes recuperaron el eutiroidismo, que fue significativamente más frecuente entre los pacientes tratados frente a los controles (30/96 (31,3%) frente a 3/96 (3,1%), P < 0,0001) .

Es interesante la falta de respuesta de muchos pacientes con TH a la terapia con Se. El estudio de cohorte realizado por Karanikas et al en 2008 demostró que la administración de Se en pacientes con TH no indujo cambios inmunológicos significativos, en términos de niveles de aTPO (524 ± 452 vs. 505 ± 464 UI/mL; P > 0,05) . Aunque podemos encontrar en la literatura algunos estudios que no muestran ninguna mejora en el nivel de aTPO a pesar del tratamiento con Se, todavía se necesitan más ensayos multicéntricos, aleatorizados y controlados a largo plazo para evaluar los efectos beneficiosos de la suplementación con Se en pacientes con HTA.

Conclusión

Los resultados de nuestro estudio demuestran, al igual que los hallazgos de la literatura, que en la actualidad existe un beneficio del uso de la suplementación con Se para el tratamiento de pacientes con TH. Además, todavía se necesitan ensayos aleatorios controlados con placebo bien diseñados sobre el tratamiento con Se en la HTA y que puedan ser utilizados en el futuro para la toma de decisiones clínicas.

Agradecimientos

No procede.

Divulgación financiera

No tenemos nada que declarar.

Conflicto de intereses

No tenemos ningún conflicto de intereses.

Consentimiento informado

Todos los pacientes tuvieron un consentimiento informado completo para entrar en el estudio.

Contribuciones de los autores

Nevena Manevska: selección y tratamiento de los pacientes, materiales y métodos, discusión, resultados. Sinisa Stojanoski: selección y tratamiento de pacientes, materiales y métodos, resultados y conclusión. Tanja Makazlieva: selección de pacientes y tratamiento, materiales y métodos, resultados.

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