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En las personas que viven con el VIH (PLWH), el compromiso inmunitario se debe en gran medida a una disminución de las células de linfocitos T CD4+ (CD4), lo que da lugar a un aumento de las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a medida que disminuye el recuento de células CD4+. Anteriormente, era habitual aplazar el inicio de la terapia antirretroviral (TAR) en las PVV asintomáticas hasta que su recuento de células CD4+ disminuyera por debajo de un determinado umbral, lo que ha cambiado a lo largo de los años gracias a la actualización de las directrices, el aumento del acceso a la TAR y la reducción de los precios de los medicamentos. Cada vez hay más pruebas de que el inicio temprano de la terapia antirretroviral combinada/de alta actividad ofrece beneficios incluso en personas con recuentos de células CD4+ relativamente altos, como se ha demostrado en ensayos como el estudio Strategic Timing of Antiretroviral Treatment (START) (1) y el estudio Temprano (2).

El ensayo START fue un ensayo controlado y aleatorizado en el que se incluyeron PVVS con un recuento de células CD4+ superior a 500 células/μL. El criterio de valoración primario fue cualquier acontecimiento grave relacionado con el SIDA, un acontecimiento grave no relacionado con el SIDA o la muerte por cualquier causa.Los hallazgos de este ensayo mostraron que el criterio de valoración primario se produjo en un número significativamente menor de individuos que empezaron a recibir inmediatamente el tratamiento antirretroviral en lugar de cuando su recuento de células CD4+ cayó por debajo de 350 células/μL. Además, más de dos tercios de los criterios de valoración primarios se produjeron en personas con un recuento de células CD4+ superior a 500 células/μL. El estudio Temprano fue un triángulo de superioridad de 2 por 2, factorial y 1:1, en el que participaron personas con un recuento de células CD4+ inferior a 800 células/μL. Los participantes se inscribieron en uno de los cuatro grupos de tratamiento: TAR diferido según los criterios de la OMS específicos del país en el momento del estudio, TAR diferido más terapia preventiva con isoniazida (TPI) durante 6 meses, inicio temprano/inmediato del TAR y TAR temprano/inmediato más 6 meses de TPI. El criterio de valoración primario fue una combinación de enfermedades relacionadas con el sida, cáncer no relacionado con el sida, enfermedad bacteriana invasiva no relacionada con el sida o muerte por cualquier causa. El riesgo de muerte o de enfermedades graves relacionadas con el VIH fue independientemente menor en los grupos de TAR y TPI tempranos en comparación con los grupos de TAR diferido y sin TPI.

Como resultado de estos estudios y otros, existe un consenso generalizado de que las PVVS deben iniciar el TAR lo antes posible tras el diagnóstico del VIH para evitar la morbilidad y la mortalidad innecesarias asociadas al inicio diferido del TAR. Además, Tempranoproporcionó pruebas de que el TPI puede ayudar a prevenir la morbilidad y la mortalidad relacionadas con la tuberculosisAunque la mayoría de las muertes relacionadas con el sida se producen en PVV con un recuento de células CD4+<350 células/μL, los resultados de estos ensayos demuestran que las PVV en TAR con recuentos de células CD4+ más elevados siguen experimentando una morbilidad y una mortalidad significativas por causas tanto infecciosas como no infecciosas. El recuento de células CD4+ y la medición del ARN del VIH (carga viral del VIH o VL) siguen siendo los dos marcadores más utilizados para el seguimiento de la recuperación inmunitaria y la eficacia del tratamiento de las personas en tratamiento antirretroviral, pero cada vez hay más pruebas que demuestran que estos marcadores son insuficientes para el pronóstico de la morbilidad y la mortalidad no relacionadas con el sida en personas con supresión viral en tratamiento antirretroviral. ¿Existen otros marcadores que puedan ayudar a predecir la morbilidad y la mortalidad en esta población?

Los recuentos de linfocitos T CD8+ (CD8+) aumentan en respuesta a la infección aguda y permanecen elevados en el VIH y otras infecciones crónicas. El cociente CD4:CD8 disminuye de forma natural con la edad, se asocia a un aumento de la mortalidad y es un marcador de la inflamación tanto aguda como crónica (3), por lo que se ha sugerido que tanto el recuento de células CD8+ como el cociente CD4:CD8 pueden ser marcadores pronósticos adicionales de la morbilidad y la mortalidad en las PVVS. Antes del inicio de la terapia antirretroviral, los niveles combinados de linfocitos T CD4+ y CD8+ permanecen casi constantes, con un descenso gradual de las células CD4+ y un aumento de las células CD8+ hasta la transición de la infección por el VIH al sida, en la que se observa un fuerte descenso de las células CD4+ y CD8+ (4). Tras el inicio de la terapia antirretroviral, se ha observado una correlación negativa entre los cambios en el recuento de células CD4+ y CD8+ (5), con un aumento del recuento de células CD4+ y una disminución del recuento de células CD8+. Esto sugiere que un recuento de células CD8+ en descenso o una relación CD4:CD8 en aumento, junto con un VL del VIH indetectable, podrían ser marcadores de un tratamiento antirretroviral eficaz y un buen pronóstico.

En un número reciente de Clinical Infectious Diseases, Trickeyet al. informan sobre su investigación acerca de si la relación CD4:CD8 o el recuento de células CD8+ se asocia de forma independiente con la mortalidad por todas las causas, por el sida y no relacionada con el sida en PLWH con tratamiento antirretroviral suprimido y un recuento de células CD4+ ≥350 células/μL (3). Utilizaron datos de la Colaboración de Cohortes de Terapia Antirretroviral (ART-CC), una colección de 13 cohortes europeas y norteamericanas de PLWH. Los participantes elegibles se inscribieron entre 1996 y 2010, debían no haber recibido la terapia antirretroviral y tener una edad ⩾16 años cuando iniciaron la terapia antirretroviral con al menos tres medicamentos antirretrovirales. El seguimiento comenzó tras el inicio del TAR cuando el recuento de células CD4+ del participante alcanzó por primera vez 350 células/μL o más, se registró por primera vez un recuento de células CD8+ y el VL del VIH fue <200 copias/μL o indetectable.

Los resultados primarios fueron los cocientes de riesgo de mortalidad por todas las causas y por causas específicas para los terciles de la relación CD4:CD8 ,el recuento de células CD8+ , y la forma de las asociaciones mediante espinas cúbicas. La causa de la muerte se determinó mediante códigos CIE-10 o texto libre, y para esta última clasificación dos clínicos clasificaron independientemente cada muerte. Si la causa de la muerte no podía determinarse a partir de los códigos de la CIE-10 o del texto libre, las muertes se etiquetaron como «no clasificables», y si la causa de la muerte era desconocida, estas muertes se etiquetaron como «desconocidas». Las muertes debidas a una enfermedad definitoria de sida y/o que se produjeron cuando había un recuento de células CD4+ <100 células/μL se clasificaron como relacionadas con el sida. Todas las demás muertes, excluyendo las muertes «desconocidas», se consideraron no relacionadas con el sida.

Para todos los individuos a los 10 años, tras el inicio del TAR, el recuento medio de células CD8+ disminuyó de 1.040 células/μL al inicio a 942 células/μL al año y se estabilizó en torno a 930 células/μL, lo que está por encima del rango de209-924 células/μL que se considera normal en la población general(6). El recuento medio de células CD4+ aumentó de forma constante de 507 a 678 células/μL a los 10 años; la relación media CD4:CD8 aumentó de 0,49 al inicio a 0,58 al año, y luego de forma más gradual a 0,73 después de 10 años, lo que sigue siendo significativamente inferior a la relación media CD4:CD8 de 1.8 en la población general (6).

El recuento de células CD8+ mostró una asociación en forma de U con la mortalidad por todas las causas, con las tasas de mortalidad más bajas cerca del valor medio del recuento de células CD8+ y las tasas más altas en los extremos del recuento de células CD8+. La tasa más alta de mortalidad por todas las causas se asoció con los recuentos más altos de células CD8+. Esta asociación fue estadísticamente significativa, pero no fue un pronóstico para la mortalidad por todas las causas; la relación CD4:CD8 no mostró ninguna asociación con la mortalidad por todas las causas. Del mismo modo, el recuento de células CD8+ tuvo una asociación en forma de U con la mortalidad no relacionada con el SIDA, pero no fue estadísticamente significativa ni pronóstica. No hubo ninguna asociación entre la relación CD4:CD8 y la mortalidad no relacionada con el sida. Por el contrario, tanto el recuento de células CD8+ como el ratio CD4:CD8 se asociaron con la mortalidad relacionada con el sida en un grado estadísticamente significativo (P=0,016 y 0,037, respectivamente).La mortalidad relacionada con el sida disminuyó al aumentar el ratio CD4:CD8 y al disminuir el recuento de células CD8+. Los terciles superiores tanto de la proporción CD4:CD8 como del recuento de células CD8+ fueron pronósticos de muertes relacionadas con el SIDA. El cociente de riesgos ajustado (aHR) para la mortalidad relacionada con el sida para el tertil más bajo frente al medio (de referencia) del cociente CD4:CD8 fue de 1,28 (IC del 95%, 0,95-1,73); el aHR para el tertil más alto frente al medio del recuento de células CD8+ fue de 1,36 (IC del 95%, 1,01-1,84). Tanto el cociente CD4:CD8 como el recuento de células CD8+ fueron pronósticos de las muertes relacionadas con el sida en un grado estadísticamente significativo.

Por lo tanto, ni el cociente CD4:CD8 ni el recuento de células CD8+ mostraron ninguna capacidad de pronóstico para predecir la mortalidad por todas las causas en las PVVS de esta población. El tamaño de la muestra de este estudio fue de casi 50.000 personas, lo cual fue significativamente mayor en comparación con estudios anteriores. Los individuos incluidos en este estudio procedían de un amplio abanico de países en una variedad de entornos de altos recursos, por lo que es probable que estos resultados sean generalizables a entornos similares. Aunque los autores del estudio descubrieron que la proporción CD4:CD8 y el recuento de células CD8+ no eran pronósticos de la mortalidad por cualquier causa, hubo otras observaciones interesantes en este estudio. Tanto una relación CD4:CD8 baja como un recuento elevado de células CD8+ se asociaron con un aumento de la mortalidad por todas las causas, lo que sugiere que hubo un exceso de mortalidad relacionada con el sida en una población con una carga viral del VIH suprimida y un recuento de células CD4+ relativamente alto. Además, el recuento de células CD8+ disminuyó considerablemente tras el inicio de la terapia antirretroviral, pero se mantuvo en un nivel de referencia superior al de la población general. Esto sugiere la necesidad de un diagnóstico precoz del VIH y de la iniciación de la terapia antirretroviral antes de que el recuento de células CD8+ se eleve a niveles de los que pueda ser difícil recuperarse.

Hoenigl et al. analizaron los ratios CD4/CD8 en 90 individuos diagnosticados de infección aguda por el VIH (IAH) entre 2007-2014 en relación con (I) los signos y síntomas de la IAH y (II) la iniciación antirretroviral temprana frente a la tardía (7). Descubrieron que los ratios CD4/CD8 eran significativamente más bajos en aquellos que informaban de signos y síntomas de IHA en el momento del diagnóstico del VIH en comparación con los que no informaban de los síntomas. Además, los ratios CD4/CD8 más bajos se asociaron a una mayor duración de los signos y síntomas de IHA y se observaron en aquellos que buscaron atención médica para sus síntomas. Por último, el inicio muy temprano del TAR (dentro de los 40 días siguientes a la fecha estimada de infección) se asoció con un aumento significativo en comparación con el inicio tardío del TAR (más de 40 días desde la fecha estimada de infección). Por lo tanto, la iniciación muy temprana del TAR puede conducir a un mayor aumento de los ratios CD4/CD8.

Todavía tenemos mucho que aprender sobre por qué las PVV con inmunidad reconstituida siguen sufriendo una mayor morbilidad y mortalidad por causas infecciosas y no infecciosas que la población general. Aunque el recuento de células CD8+ parece ser un marcador de la inflamación crónica, este biomarcador por sí solo no parece ser un pronóstico fiable de la mortalidad relacionada con el SIDA en las PVVS. Está claro que hay que seguir investigando la patogénesis de la inflamación crónica asociada al VIH, mejorar los biomarcadores candidatos para diagnosticarla y mejorar las opciones de tratamiento.