Efectos secundarios conductuales de los fármacos antiepilépticos

US Pharm. 2013;38(11):HS15-HS20.

ABSTRACT: La mayoría de los fármacos antiepilépticos (FAE) causan algún grado de reacciones adversas a los medicamentos. Los efectos secundarios conductuales (EBC) asociados a los FAE suelen pasarse por alto, pero son una consideración importante. La agitación, la agresividad, la psicosis, los trastornos del comportamiento, la hiperactividad y la inquietud son algunos de los EEB relacionados con los FAE. Las causas que contribuyen a ello pueden ser la actividad farmacológica, la normalización forzada, las características del paciente, la susceptibilidad individual y los parámetros de la medicación, como la dosis y las interacciones farmacológicas. El farmacéutico debe educar al paciente y a los cuidadores sobre los posibles EBE para minimizar el impacto de los cambios de comportamiento y mejorar la calidad de vida.

El objetivo del tratamiento de la epilepsia es conseguir un estado libre de crisis con mínimos efectos secundarios de la medicación. La información sobre los efectos secundarios esperados o alarmantes debe comunicarse siempre a los pacientes. Aunque los efectos secundarios conductuales (EBC) son bastante comunes con los fármacos antiepilépticos (FAE), la información en la literatura farmacéutica es escasa. Los EBS asociados a los FAE suelen pasarse por alto, pero son una consideración importante.

El primer FAE de uso clínico -el bromuro de potasio- se asoció con toxicidades psiquiátricas. El bromismo, descrito como somnolencia, psicosis y delirio, ha sido ampliamente documentado.1 Casi todos los anticonvulsivos causan algún grado de reacciones adversas cognitivas, conductuales o psiquiátricas. Uno de los agentes más recientes, el perampanel, tiene una advertencia de recuadro negro en relación con las EEB, incluida una incidencia del 0,07% de ideación homicida.2 Sin embargo, una revisión de la literatura revela que esta EEB puede no ser exclusiva del perampanel. El propósito de este artículo es revisar la literatura sobre los FAE disponibles y clasificar sus EEB para que esta información pueda ser compartida de manera más efectiva con los pacientes y los cuidadores. Específicamente, este artículo se centrará en la agitación, la agresión, la psicosis, los trastornos del comportamiento, la hiperactividad y la inquietud relacionados con los FAE.

Farmacología de los FAE

Los FAE tienen varios mecanismos de acción principales, incluyendo el bloqueo de los canales de iones de sodio (Na+) y de iones de calcio (Ca2+) activados por voltaje; la potenciación de la neurotransmisión gamma-aminobutírica (GABA); inhibición de la neurotransmisión glutamatérgica; y otros mecanismos, como la modulación de las proteínas de las vesículas sinápticas (levetiracetam), los canales de iones de potasio (K+) (ezogabina) o la anhidrasa carbónica (topiramato y zonisamida).3 La mayoría de los FAE tienen múltiples objetivos farmacológicos; por lo tanto, varias actividades contribuyen a su eficacia, así como a sus efectos adversos.

Muchos FAE bloquean los canales de Na+ activados por voltaje. La mayoría de los FAE retrasan la recuperación de estos canales desde su estado de activación rápida, limitando el disparo de ráfagas de las neuronas subyacentes a los ataques epilépticos. Una excepción es lacosamida, que aumenta el número de canales de Na+ en su estado de activación lenta, disminuyendo su disponibilidad para la propagación del potencial de acción.3 Entre los fármacos que actúan como bloqueadores de los canales de Na+ se encuentran la carbamazepina, la etotoína, la fenitoína, la primidona, la lacosamida, la lamotrigina, la oxcarbazepina, la rufinamida, el topiramato, la zonisamida, el ácido valproico y el felbamato.3 Dado que varios de estos fármacos se asocian a las EEB, es probable que el transporte y la homeostasis del Na+ influyan en el estado de ánimo y el comportamiento, y existen algunas pruebas de ello. Los estudios indican que los pacientes con trastornos afectivos presentan niveles elevados de Na+ en el plasma y que las dietas bajas en Na+ tienen efectos positivos sobre el estado de ánimo.4,5 Además, muchos otros agentes estabilizadores del estado de ánimo y antidepresivos comparten el mecanismo de bloqueo de los canales de Na+.6

Los canales de Ca2+ activados por voltaje son otro objetivo de los FAE. La etosuximida, el ácido valproico, la lamotrigina y la zonisamida inhiben los canales de Ca2+ de tipo T activados por bajo voltaje, que están implicados en las crisis de ausencia.3,7 Además, la carbamazepina, el fenobarbital, el felbamato, la gabapentina, la lamotrigina, el levetiracetam, la oxcarbazepina, la pregabalina, el topiramato, la zonisamida y, posiblemente, la fenitoína bloquean los canales de Ca2+ activados por alto voltaje (tipos L, R, P/Q y N), que están implicados en la liberación de neurotransmisores.3,7 Este mecanismo puede contribuir a las EEB, ya que varios estudios indican que la homeostasis del Ca2+ es importante para el estado de ánimo y el comportamiento. En particular, las variaciones genéticas en un canal de Ca2+ de tipo L activado por voltaje se asocian con un mayor riesgo de trastorno bipolar, depresión y esquizofrenia.8 Además, en algunos modelos experimentales, los bloqueadores de los canales de Ca2+ tienen eficacia antidepresiva, y algunos antidepresivos inhiben la actividad de los canales de Ca2+.9,10

Varios FAE mejoran la neurotransmisión GABA-érgica modulando los receptores GABAA o aumentando los niveles de GABA en la hendidura sináptica. Este mecanismo es relevante para el fenobarbital, el clobazam, el clonazepam, la tiagabina, la vigabatrina, la primidona (a través de su metabolito, el fenobarbital), el ácido valproico, el felbamato, la lamotrigina, el topiramato y la zonisamida.3,7 Se ha demostrado que la disfunción de la sinapsis GABA-érgica contribuye al comportamiento agresivo y a la esquizofrenia.11,12

La inhibición de los receptores de glutamato ionotrópicos es otro mecanismo clave de los FAE. Los antagonistas de los receptores del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico/kainato incluyen el fenobarbital, la lamotrigina, el perampanel y el topiramato.3,7,13 Además, la carbamazepina, el ácido valproico, el felbamato, la lamotrigina y la oxcarbazepina inhiben los receptores de N-metil-D-aspartato.3,7 Pruebas recientes sugieren que la regulación aberrante de las sinapsis glutamatérgicas puede contribuir a la esquizofrenia y, posiblemente, a los trastornos del estado de ánimo.14 En un estudio, los niveles de glutamato en plasma en pacientes con depresión mayor y trastorno bipolar estaban elevados en comparación con los niveles de control.15

Aunque las actividades farmacológicas comentadas anteriormente pueden causar las EEB observadas con algunos FAE, también puede contribuir otro factor: la normalización forzada. En este fenómeno descrito en 1953 por Heinrich Landolt, los electroencefalogramas de los pacientes se normalizaban paradójicamente y la actividad convulsiva se inhibía durante los episodios psicóticos.16 Esta idea está respaldada por estudios epidemiológicos que encontraron una menor frecuencia de convulsiones en pacientes epilépticos con psicosis, y estudios que citan los relativamente pocos casos que implican esquizofrenia y epilepsia comórbidas.17,18 En otras palabras, los FAE pueden causar EEB simplemente suprimiendo la actividad convulsiva. El síntoma más comúnmente asociado con la normalización forzada es la psicosis, pero también se han descrito hipomanía/manía, depresión y ansiedad.19

Otras consideraciones

Todos los FAE tienen el potencial de afectar al comportamiento. Aunque este artículo se centra en los medicamentos como la causa probable del cambio de comportamiento, hay otros factores potenciales a considerar. La aparición de EEB puede estar relacionada con el control de las convulsiones (es decir, la normalización forzada).16 Las características del paciente y la susceptibilidad individual también juegan un papel en la incidencia de EEB. La edad, el tipo de epilepsia y la presencia de un problema de aprendizaje u otro trastorno del sistema nervioso central o psiquiátrico también pueden influir en las EEB. Los parámetros específicos de la medicación, incluyendo la dosis, la tasa de titulación, las interacciones farmacológicas y la eficacia, también pueden estar relacionados con las EEB.20

Función del farmacéutico

En base a los datos disponibles, puede ser difícil determinar el verdadero riesgo de efectos secundarios psiquiátricos con los FAE. La incidencia notificada de estas reacciones conductuales varía significativamente en la literatura. Sin embargo, en general, los FAE con mayor incidencia de comportamiento de tipo agresivo son el topiramato, la tiagabina, el clobazam, el levetiracetam, la vigabatrina y el perampanel (TABLA 1). La psicosis, aunque se ha notificado con mucha menos frecuencia, se observa con mayor frecuencia con la zonisamida y el topiramato (TABLA 2). La hiperactividad y la inquietud se han notificado con mayor frecuencia con fenobarbital, clobazam y vigabatrina (TABLA 3). Por último, el término más generalizado «trastorno del comportamiento» se ha notificado con mayor frecuencia con topiramato, clobazam y etosuximida (TABLA 4).


Por tanto, especialmente con estos medicamentos, el farmacéutico debe comunicar eficazmente las posibles EEB al paciente y a su familia o cuidadores. Este diálogo es crucial, ya que los cambios de comportamiento pueden dar lugar a un entorno estresante, a la inestabilidad familiar y a otras consecuencias más graves. El conocimiento de estos comportamientos puede minimizar el impacto de los cambios de conducta, conducir a un ajuste terapéutico más rápido y mejorar la calidad de vida de los pacientes y cuidadores.

1. Pearce JM. El bromuro, el primer agente antiepiléptico eficaz. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:412.
2. Información del producto Fycompa (perampanel). Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc; octubre de 2012.
3. Porter RJ, Dhir A, Madcdonald RL, Rogawski MA. Mecanismos de acción de los fármacos anticonvulsivos. Handb Clin Neurol. 2012;108:663-681.
4. Ramsey TA, Frazer A, Mendels J. Cationes plasmáticos y eritrocitarios en la enfermedad afectiva. Neuropsicobiología. 1979;5:1-10.
5. Torres SJ, Nowson CA, Worsley A. Dietary electrolytes are related to mood. Br J Nutr. 2008;100:1038-1045.
6. El-Mallakh RS, Huff MO. Estabilizadores del estado de ánimo y regulación iónica. Harv Rev Psychiatry. 2001;9:23-32.
7. Perucca P, Mula M. Antiepileptic drug effects on mood and behavior: molecular targets. Epilepsy Behavior. 2013;26:440-449.
8. Bhat S, Dao DT, Terrillion CE, et al. CACNA1C (Cav1.2) en la fisiopatología de la enfermedad psiquiátrica. Prog Neurobiol. 2012;99:1-14.
9. Galeotti N, Bartolini A, Ghelardini C. El bloqueo de la liberación de calcio intracelular induce un efecto similar al de los antidepresivos en la prueba de natación forzada del ratón. Neuropharmacology. 2006;50:309-316.
10. Kim HJ, Kim TH, Choi SJ, et al. La fluoxetina suprime los picos i inducidos sinápticamente y la excitotoxicidad en neuronas de hipocampo de rata cultivadas. Brain Res. 2013;1490:23-34.
11. Comai S, Tau M, Gobbi G. La psicofarmacología del comportamiento agresivo: un enfoque traslacional parte 1: neurobiología. J Clin Psychopharmacol. 2012;32:83-94.
12. Stan AD, Lewis DA. Altered cortical GABA neurotransmission in schizophrenia: insights into novel therapeutic strategies. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13:1557-1562.
13. Hanada T, Hashizume Y, Tokuhara N, et al. Perampanel: a novel, orally active, noncompetitive AMPA-receptor antagonist that reduces seizure activity in rodent models of epilepsy. Epilepsia. 2011;52:1331-1340.
14. Coyle JT, Basu A, Benneyworth M, et al. Disregulación sináptica glutamatérgica en la esquizofrenia: implicaciones terapéuticas. Handb Exp Pharmacol. 2012;213:267-295.
15. Altamura CA, Mauri MC, Ferrara A, et al. Aminoácidos excitatorios plasmáticos y plaquetarios en los trastornos psiquiátricos. Amer J Psychiatry. 1993;150:1731-1733.
16. Landolt H. Psychic disorders in epilepsy. Investigación clínica y electroencefalográfica. Dtsch Med Wochenschr. 1962;87:446-452.
17. Trimble MR. The Psychoses of Epilepsy (Las psicosis de la epilepsia). New York, NY: Raven Press; 1991.
18. Schmitz B, Trimble M. Epileptic equivalents in psychiatry: some 19th century views. Acta Neurol Scand Suppl. 1992;140:122-126.
19. Trimble MR, Schmitz B. Forced Normalization and Alternative Psychoses of Epilepsy. Petersfield, Inglaterra: Wrightson Biomedical Press; 1998.
20. Austin JK, Caplan R. Comorbilidades conductuales y psiquiátricas en la epilepsia pediátrica: hacia un modelo integrador. Epilepsia. 2007;48:1639-1651.
21. Shehata GA, Bateh Ael-A, Hamed SA, et al. Efectos neuropsicológicos de los fármacos antiepilépticos (carbamazepina versus valproato) en varones adultos con epilepsia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:527-533.
22. Silverstein FS, Parrish MA, Johnston MV. Reacciones conductuales adversas en niños tratados con carbamazepina (Tegretol). J Pediatr. 1982;101:785-787.
23. Clobazam en el tratamiento de la epilepsia refractaria: la experiencia canadiense. Un estudio retrospectivo. Grupo cooperativo canadiense de clobazam. Epilepsia. 1991;32:407-416.
24. El clobazam tiene una eficacia equivalente a la carbamazepina y la fenitoína como monoterapia para la epilepsia infantil. Grupo de estudio canadiense para la epilepsia infantil. Epilepsia. 1998;39:952-959.
25. Commander M, Green SH, Prendergast M. Behavioural disturbances in children treated with clonazepam. Dev Med Child Neurol. 1991;33:362-363.
26. Chien J. Ethosuximide-induced mania in a 10-year-old boy. Epilepsy Behav. 2011;21:483-485.
27. Biton V, Gates JR, Ritter FJ, Loewenson RB. Terapia adyuvante para la epilepsia intratable con etotoína. Epilepsia. 1990;31:433-437.
28. Información del producto Potiga (ezogabina). Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; marzo de 2012.
29. Khurana DS, Riviello J, Helmers S, et al. Eficacia del tratamiento con gabapentina en niños con crisis parciales refractarias. J Pediatr. 1996;128:829-833.
30. Lee DO, Steingard RJ, Cesena M, et al. Behavioral side effects of gabapentin in children. Epilepsia. 1996;37:87-90.
31. Wehner T, Bauer S, Hamer HM, et al. Seis meses de experiencia postcomercialización con lacosamida adyuvante en pacientes con epilepsia focal farmacorresistente en un centro de epilepsia terciario de Alemania. Epilepsy Behav. 2009;16:423-425.
32. Villari V, Rocca P, Frieri T, Bogetto F. Síntomas psiquiátricos relacionados con el uso de lamotrigina: una revisión de la literatura. Funct Neurol. 2008;23:133-136.
33. Beran RG, Gibson RJ. Comportamiento agresivo en pacientes con epilepsia con problemas intelectuales tratados con lamotrigina. Epilepsia. 1998;39:280-282.
34. Mula M, Trimble MR, Yuen A, et al. Eventos adversos psiquiátricos durante la terapia con levetiracetam. Neurology. 2003;61:704-706.
35. Weintraub D, Buchsbaum R, Resor SR Jr, Hirsch LJ. Efectos secundarios psiquiátricos y conductuales de los nuevos fármacos antiepilépticos en adultos con epilepsia. Epilepsy Behav. 2007;10:105-110.
36. Kothare SV, Khurana DS, Mostofi N, et al. Monoterapia con oxcarbazepina en niños y adolescentes: una experiencia clínica en un solo centro. Pediatr Neurol. 2006;35:235-239.
37. French JA, Krauss GL, Steinhoff BJ, et al. Evaluación de perampanel adyuvante en pacientes con crisis de inicio parcial refractarias: resultados del estudio global aleatorizado de fase III 305. Epilepsia. 2013;54:117-125.
38. Wolf SM, Forsyth A. Alteración del comportamiento, fenobarbital y convulsiones febriles. Pediatrics. 1978;61:728-731.
39. Vining EP, Mellitis ED, Dorsen MM, et al. Psychologic and behavioral effects of antiepileptic drugs in children: a double-blind comparison between phenobarbital and valproic acid. Pediatrics. 1987;80:165-174.
40. Briggs JN, Tucker J. Primidone (Mysoline) in the treatment of clinical petit mal in children. Lancet. 1954;266:19-21.
41. Herranz JL, Armijo JA, Arteaga R. Efectos secundarios clínicos de fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina y valproato en monoterapia en niños. Epilepsia. 1988;29:794-804.
42. Coppola G, Grosso S, Franzoni E, et al. Rufinamide in children and adults with Lennox-Gastaut syndrome: first Italian multicenter experience. Seizure. 2010;19:587-591.
43. Información del producto Banzel (rufinamida). Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc; mayo de 2013.
44. Sveinbjornsdottir S, Sander JW, Patsalos PN, et al. Efectos neuropsicológicos de tiagabina, un nuevo fármaco antiepiléptico potencial. Seizure. 1994;3:29-35.
45. Información sobre el producto Gabitril (tiagabine). Frazer, PA: Cephalon, Inc; junio de 2012.
46. Glauser TA, Clark PO, McGee K. Respuesta a largo plazo a topiramato en pacientes con síndrome de West. Epilepsia. 2000; 41(suppl 1): S91-S94.
47. Kelly K, Stephen LJ, Sills GJ, Brodie MJ. Topiramato en pacientes con problemas de aprendizaje y epilepsia refractaria. Epilepsia. 2002;43:399-402.
48. Guberman A. Vigabatrin. Can J Neurol Sci. 1996;23(4 suppl 2):S13-S17.
49. Información del producto Sabril (vigabatrin). Cincinnati, OH: Patheon; febrero de 2012.
50. Información del producto Zonegran (zonisamida). Woodcliff Lake, NJ: Elan Pharma International Ltd; enero de 2012.
51. Halász P, Kälviäinen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, et al. Lacosamida adyuvante para las crisis de inicio parcial: resultados de eficacia y seguridad de un ensayo controlado aleatorio. Epilepsia. 2009;50:443-453.
52. Brandt C, Fueratsch N, Boehme V, et al. Desarrollo de psicosis en pacientes con epilepsia tratados con lamotrigina: informe de seis casos y revisión de la literatura. Epilepsy Behav. 2007;11:133-139.
53. White JR, Walczak TS, Leppik IE, et al. Discontinuación de levetiracetam por efectos secundarios conductuales: un estudio de casos y controles. Neurology. 2003;61:1218-1221.
54. Dodrill CB, Troupin AS. Efectos neuropsicológicos de la carbamazepina y la fenitoína: un reanálisis. Neurology. 1991:41:141-143.
55. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. Comparación de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y primidona en convulsiones tónico-clónicas parciales y secundariamente generalizadas. N Engl J Med. 1985;313:145-151.
56. Pålhagen S, Canger R, Henriksen O, et al. Rufinamide: a double-blind, placebo-controlled proof of principle trial in patients with epilepsy. Epilepsy Res. 2001;43:115-124.
57. Brodie MJ, Rosenfeld WE, Vázquez B, et al. Rufinamida para el tratamiento complementario de las crisis parciales en adultos y adolescentes: un ensayo aleatorio controlado con placebo. Epilepsia. 2009;50:1899-1909.
58. Gerber PE, Hamiwka L, Connolly MB, Farrell K. Factores asociados a las anomalías conductuales y cognitivas en niños que reciben topiramato. Pediatr Neurol. 2000;22:200-203.
59. Crawford P. An audit of topiramate use in a general neurology clinic. Seizure. 1998;7:207-211.
60. Sander JW, Hart YM, Trimble MR, Shorvon SD. Vigabatrin y psicosis. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 1991;54:435-439.
61. Ferrie CD, Robinson RO, Panayiotopoulos CP. Reacciones psicóticas y conductuales graves con vigabatrina: una revisión. Acta Neurol Scand. 1996;93:1-8.
62. Miyamoto T, Kohsaka M, Koyama T. Psychotic episodes during zonisamide treatment. Seizure. 2000;9:65-70.
63. Sheth RD, Ronen GM, Goulden KJ, et al. Clobazam para la epilepsia pediátrica intratable. J Child Neurol. 1995;10:205-208.
64. Información sobre el producto Onfi (clobazam). Deerfield, IL: Lundbeck; mayo de 2013.
65. Kalachnik JE, Hanzel TE, Sevenich R, et al. Efectos secundarios conductuales de las benzodiazepinas: revisión e implicaciones para los individuos con retraso mental. Am J Ment Retard. 2002;107:376-410.
66. Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, et al. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med. 2010;362:790-799.
67. Heyman E, Lahat E, Levin N, et al. Eficacia y seguridad preliminares de lacosamida en niños con epilepsia refractaria. Eur J Paediatr Neurol. 2012;16:15-19.
68. Bootsma HP, Ricker L, Hekster YA, et al. El impacto de los efectos secundarios en la retención a largo plazo en tres nuevos fármacos antiepilépticos. Seizure. 2009;18:327-331.
69. Camfield CS, Chaplin S, Doyle AB, et al. Side effects of phenobarbital in toddlers; behavioral and cognitive aspects. J Pediatr. 1979;95:361-365.
70. Kim SH, Eun SH, Kang HC, et al. Rufinamide as an adjuvant treatment in children with Lennox-Gastaut syndrome. Seizure. 2012;21:288-291.
71. Coppola G, Caliendo G, Veggiotti P, et al. Topiramato como fármaco adyuvante en niños, adolescentes y adultos jóvenes con síndrome de Lennox-Gastaut: un estudio multicéntrico italiano. Epilepsy Res. 2002;51:147-153.
72. Lenz RA, Elterman RD, Robieson WZ, et al. Divalproex sódico en niños con crisis parciales: Estudio de seguridad de 12 meses. Pediatr Neurol. 2009;41:101-110.
73. Matthews-Ferrari K, Karroum N. Manía y terapia anticonvulsiva. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992;31:1168.
74. Guilhoto LM, Loddenkemper T, Gooty VD, et al. Experiencia con lacosamida en una serie de niños con epilepsia focal resistente a los medicamentos. Pediatr Neurol. 2011;44:414-419.
75. Kluger G, Kurlemann G, Haberlandt E, et al. Efectividad y tolerabilidad de rufinamida en niños y adultos con epilepsia refractaria: primera experiencia europea. Epilepsy Behav. 2009;14:491-495.
76. Mueller A, Boor R, Coppola G, et al. Baja eficacia y tolerabilidad a largo plazo de la rufinamida añadida en pacientes con síndrome de Dravet. Epilepsy Behav. 2011;21:282-284.
77. Información del producto Topamax (topiramato). Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; octubre de 2012.
78. Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F, et al. Un ensayo doble ciego y aleatorizado de topiramato en el síndrome de Lennox-Gastaut. Grupo de estudio de topiramato YL. Neurology. 1999;52:1882-1887.
79. Hirai K, Kimiya S, Tabata K, et al. Mutismo selectivo y trastornos obsesivo-compulsivos asociados a zonisamida. Seizure. 2002;11:468-470.