American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

DISCUSIÓN
Sección:

En el presente estudio observamos una disminución significativa de la función pulmonar mediante la inhalación de solución salina en pacientes con EPOC. Las respuestas fueron más fuertes después del 3% en comparación con la solución salina del 0,9% y supusieron un aumento de la obstrucción de las vías respiratorias, así como de la hiperinflación pulmonar. Los cambios en el FIV1 fueron mayores que los del FEV1. Además, la respuesta a la solución salina hipertónica parecía implicar la activación de los mastocitos en la EPOC de moderada a grave, como indica el aumento de los niveles de histamina en el esputo inducido.

Nuestro estudio tenía como objetivo evaluar el patrón de las respuestas de la función pulmonar tras la inhalación de solución salina, un estímulo utilizado regularmente en la inducción del esputo. Según las recomendaciones actuales, los pacientes inhalaron salbutamol antes de los desafíos (2). De forma similar a los datos anteriores (8), la respuesta broncodilatadora concomitante mostró una reducción de la disnea que se asoció a la mejora del FIV1 pero no del FEV1, el CI o el ITGV. Este hallazgo apoya la afirmación de que la inspiración forzada es realmente informativa para delinear los efectos de los broncodilatadores en la EPOC.

Estudios anteriores ya informaron de una caída del VEF1 tras la inhalación de solución salina isotónica (3, 4) o hipertónica (4) en pacientes con EPOC grave, a pesar del tratamiento previo con un β2-agonista. Según nuestros datos, el suero salino al 0,9% provocó una caída del 20% del VEF1 en casi el 50% de los pacientes; tras la inhalación de suero salino al 3%, hubo que interrumpir la inhalación en menos de 20 minutos en todos los pacientes. Independientemente de esta diferencia, el patrón de las respuestas de la función pulmonar en términos de obstrucción de las vías respiratorias e hiperinflación pulmonar parecía ser el mismo con la solución salina al 0,9 y al 3%.

Debido a la intrincada relación entre la broncoconstricción y la hiperinflación pulmonar en la EPOC, que dificulta la interpretación de los parámetros funcionales, evaluamos un panel de índices que permitían identificar tanto la hiperinflación como la obstrucción. Como requisito previo, el ensayo con el nebulizador apagado demostró que no era un cambio en el patrón de respiración a través del aparato lo que causaba los cambios funcionales.

La CLT no se vio alterada por la inhalación ni de salbutamol ni de solución salina. Concluimos que los pacientes probablemente realizaron las maniobras respiratorias con el mismo esfuerzo máximo en presencia de broncodilatación o broncoconstricción. La reducción de la CI y el aumento de la ITGV y la RV indicaron un aumento de la hiperinflación pulmonar que fue más pronunciado tras la inhalación de solución salina hipertónica. Además, los cambios en el ITGV y el CI fueron de magnitud similar, lo que indica la consistencia de las mediciones. Los cambios en la VCI y la VCR también fueron opuestos entre sí, las ligeras discrepancias probablemente se deban a los diferentes criterios de selección de los valores finales formulados en las recomendaciones para la medición de la función pulmonar (15).

El aumento de la resistencia específica de las vías respiratorias, tanto inspiratoria como espiratoria, sugirió un aumento de la broncoconstricción, en particular porque se cree que la resistencia específica de las vías respiratorias es en gran medida independiente del volumen pulmonar. Cuando se tiene en cuenta el TLC constante, la caída del FEV1 y del PEF apoyó adicionalmente la conclusión de que la solución salina causaba broncoconstricción.

Interesantemente, los cambios en el FIV1 fueron similares a los del VCI, lo que indica un papel importante de la hiperinflación durante la inhalación de solución salina. Aunque hubo un deterioro tanto en el VEF1 como en el VIF1, el VIF1 parece tener la ventaja sobre el VEF1 al verse menos afectado por el colapso de las vías respiratorias (8). Aunque es difícil cuantificar el impacto de la broncoconstricción en la reducción del FIV1 en presencia de una mayor hiperinflación pulmonar, es probable que el FIV1 refleje tanto la obstrucción como la hiperinflación. Con la broncodilatación, los cambios en la función pulmonar y la disnea fueron menores que con la solución salina, pero los cambios en la FIV1 también fueron similares a los de la VCI.

También analizamos la relación entre los cambios en la función pulmonar y la disnea durante la broncoconstricción aguda inducida por la solución salina, a diferencia de la broncodilatación (8). Un estudio anterior sólo encontró una débil correlación entre los cambios en el VEF1 y la disnea cuantificada por la escala de Borg, cuando se utilizaron la adenosina 5′-monofosfato y la metacolina como broncoconstrictores (19). Elegimos la EVA, ya que se ha informado de que esta escala es más sensible que la escala de Borg en condiciones de reposo (17, 20). La broncoconstricción aguda inducida por la solución salina se reflejó en correlaciones significativas y similares de la EAV frente al VEF1, el VIF1 y el CI (Figura 1D-1F). Las correlaciones parecían ser más fuertes para FIV1 y CI. Estos resultados coinciden con los de Noseda y sus colegas, que también estudiaron tanto la broncoconstricción como la broncodilatación; descubrieron que la relación entre la EVA y los cambios en los parámetros inspiratorios, como la CIV, la MIF50 y la SRawin, es más fuerte que la relación entre la EVA y el VEF1 (7).

La inhalación de solución salina hipertónica está bien introducida para la evaluación de la hiperreactividad de las vías respiratorias en el asma (1). Se cree que el principal factor causante es la tasa de cambio de la osmolaridad, por la que el volumen de aerosol que provoca una caída del 20% en el FEV1 disminuye con el aumento de la concentración (1). Como consecuencia de la liberación de mediadores por parte de las células epiteliales, los nervios sensoriales y los mastocitos (21), se produce una contracción del músculo liso y un edema de las vías respiratorias. La respuesta a la solución salina hipertónica en el asma puede bloquearse con antagonistas de la histamina (22, 23), y los mastocitos pulmonares humanos in vitro demostraron una liberación de histamina en cuestión de segundos que se mantuvo tras la retirada del estímulo (24). Los leucotrienos, las prostaglandinas y los neuropéptidos sensoriales también podrían estar implicados (25).

De hecho, en comparación con los no fumadores, los pacientes con bronquitis crónica muestran un mayor número de mastocitos en las vías respiratorias grandes (26) y distales (27), y el número de mastocitos aumenta con el grado de obstrucción de las vías respiratorias (28). Además, se ha observado que los niveles de histamina son elevados en el esputo (29) y la orina (30). El presente estudio reveló un aumento de los niveles de histamina en el esputo tras la inhalación del 3% en comparación con la solución salina al 0,9%; además, los niveles de triptasa tendían a aumentar. Esto sugiere que los mastocitos están implicados en la respuesta a la solución salina hipertónica en la EPOC. Los mastocitos son también una potente fuente de cisteinil leucotrienos, que, sin embargo, no se elevaron durante el período de inhalación de solución salina hipertónica, que fue de una media de 8,8 minutos.

El papel de los mastocitos en la EPOC se ve respaldado por el hallazgo de que la broncoconstricción por AMP, que se cree que está mediada a través de la activación de los mastocitos (31), puede bloquearse mediante un antihistamínico pero no un anticolinérgico (32). Como alternativa, se ha propuesto la activación de las terminaciones nerviosas sensoriales por el AMP (33). Las terminaciones nerviosas también podrían estar implicadas, ya que los niveles de sustancia P en el esputo se elevaron mediante la inhalación de solución salina hipertónica (34).

La broncoconstricción inducida tanto por la solución salina isotónica como por la hipertónica podría considerarse como una secuela del líquido inhalado y del agua que se desplaza hacia la luz de las vías respiratorias. Sin embargo, asumiendo un efecto de volumen puro habría que esperar una disminución del número de células y de las concentraciones de los parámetros de la fase líquida con la respuesta más fuerte. Por el contrario, el número de células y los diferenciales celulares permanecieron constantes y los niveles de histamina y triptasa incluso aumentaron. Por lo tanto, cualquiera que sea el mecanismo (osmótico) de la respuesta a la solución salina hipertónica, parece implicar la liberación de mediadores inflamatorios. La presencia de una «verdadera» hiperreactividad de las vías respiratorias también se sugiere por el alto porcentaje de respuestas broncodilatadoras positivas en las que los efectos osmóticos y/o de volumen no desempeñan un papel.

Podría argumentarse que el pretratamiento con 200 μg de salbutamol inhalado ha sesgado nuestros hallazgos, ya que la inhalación de salbutamol tendía a dar lugar a niveles más bajos de histamina en el esputo de los pacientes con asma (35). En nuestro estudio, el salbutamol no evitó la diferencia en las concentraciones de histamina ni proporcionó una protección completa, como demostraron las respuestas adversas tras la inhalación de suero salino.

En todos los pacientes incluidos, el análisis de los diferenciales celulares apoyó el diagnóstico de EPOC, mostrando un número elevado de neutrófilos y un número bajo de eosinófilos. Los valores no se vieron alterados por los desafíos, al igual que las concentraciones de IL-8, MMP-9, TIMP-1 y leucotrienos. En la EPOC, la composición del esputo parece no cambiar durante los periodos de inducción consecutivos (3), en contraste con los sujetos sanos (14). Aunque los estímulos hipertónicos pueden provocar la liberación de IL-8 (36) y aumentar la actividad quimiotáctica de los neutrófilos (37), el tiempo de nuestro protocolo fue aparentemente demasiado corto para provocar diferencias en la liberación o inducir la síntesis. Y lo que es más importante, los datos indican que no hubo una diferencia apreciable en la dilución del esputo entre las dos inhalaciones de solución salina, lo que garantiza que la diferencia en los niveles de histamina no fue un artefacto. En contraste con datos anteriores (38), no encontramos ninguna relación entre MMP-9, TIMP-1, o su ratio y la obstrucción al flujo aéreo al inicio, probablemente debido al hecho de que incluimos sólo pacientes con obstrucción marcada, lo que resulta en un rango mucho más estrecho de FEV1.

En resumen, los presentes datos sugieren que la respuesta de la función pulmonar a la inhalación de solución salina hipertónica en pacientes con EPOC moderada a grave implica tanto la broncoconstricción como la hiperinflación pulmonar. La sensación de disnea provocada por la provocación se asoció a cambios en los volúmenes inspiratorios y espiratorios forzados, así como a la hiperinflación (CI, ITGV), en contraste con las respuestas broncodilatadoras, en las que sólo fueron importantes los parámetros inspiratorios forzados (FIV1). La respuesta más fuerte a la solución salina hipertónica en comparación con la isotónica podría estar mediada, al menos parcialmente, por la activación de los mastocitos.