American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

DISCUSSION
Section :

Dans la présente étude, nous avons observé une diminution significative de la fonction pulmonaire par inhalation de solution saline chez les patients atteints de BPCO. Les réponses étaient plus fortes après une solution saline à 3% par rapport à une solution saline à 0,9% et impliquaient une augmentation de l’obstruction des voies respiratoires ainsi qu’une hyperinflation pulmonaire. Les modifications du VIF1 étaient plus importantes que celles du VEMS. En outre, la réponse à la solution saline hypertonique semblait impliquer une activation des mastocytes dans les BPCO modérées à sévères, comme l’indique l’augmentation des niveaux d’histamine dans les expectorations induites.

Notre étude visait à évaluer le schéma des réponses de la fonction pulmonaire après l’inhalation de solution saline, un stimulus régulièrement utilisé dans l’induction des expectorations. Selon les recommandations actuelles, les patients ont inhalé du salbutamol avant les défis (2). Comme dans les données précédentes (8), la réponse bronchodilatatrice concomitante a montré une réduction de la dyspnée qui était associée à l’amélioration du VIF1 mais pas du VEMS, de la CI ou de la VIT. Ce résultat soutient l’affirmation selon laquelle l’inspiration forcée est effectivement informative pour délimiter les effets des bronchodilatateurs dans la BPCO.

Des études antérieures ont déjà rapporté une chute du VEMS après l’inhalation d’une solution saline isotonique (3, 4) ou hypertonique (4) chez des patients atteints de BPCO sévère, malgré un prétraitement par un β2-agoniste. D’après nos données, une solution saline à 0,9 % a entraîné une chute de 20 % du VEMS chez près de 50 % des patients ; après une solution saline à 3 %, les défis ont dû être interrompus à moins de 20 minutes d’inhalation chez tous les patients. Indépendamment de cette différence, le schéma des réponses de la fonction pulmonaire en termes d’obstruction des voies aériennes et d’hyperinflation pulmonaire semblait être le même avec les solutions salines à 0,9 et 3%.

En raison de la relation complexe entre la bronchoconstriction et l’hyperinflation pulmonaire dans la BPCO qui rend l’interprétation des paramètres fonctionnels difficile, nous avons évalué un panel d’indices permettant d’identifier à la fois l’hyperinflation et l’obstruction. Comme préalable, l’essai impliquant le nébuliseur éteint a démontré que ce n’était pas un changement du schéma respiratoire à travers l’appareil qui provoquait les changements fonctionnels.

LCT n’a pas été modifié par l’inhalation de salbutamol ou de solution saline. Nous concluons que les patients ont probablement effectué les manœuvres respiratoires avec le même effort maximal en présence d’une bronchodilatation ou d’une bronchoconstriction. La réduction de la CI et l’augmentation de l’ITGV et du RV ont indiqué une augmentation de l’hyperinflation pulmonaire qui était plus prononcée après l’inhalation de solution saline hypertonique. En outre, les changements du VTGI et de la CI étaient d’une ampleur similaire, ce qui indique la cohérence des mesures. Les changements dans le VCI et le VR étaient également opposés les uns aux autres, les légers écarts étant probablement dus à des critères de sélection différents pour les valeurs finales, tels que formulés dans les recommandations pour la mesure de la fonction pulmonaire (15).

L’augmentation de la résistance spécifique des voies aériennes, à la fois inspiratoire et expiratoire, a suggéré une augmentation de la bronchoconstriction, en particulier parce que la résistance spécifique des voies aériennes est censée être largement indépendante du volume pulmonaire. En tenant compte de la TLC constante, la chute du VEMS et du DEP a en outre appuyé la conclusion selon laquelle la solution saline provoquait une bronchoconstriction.

Il est intéressant de noter que les changements dans le VIV1 étaient similaires à ceux dans le VCI, indiquant un rôle majeur de l’hyperinflation pendant l’inhalation de solution saline. Bien qu’il y ait eu une détérioration à la fois du VEMS et du VIF, le VIF semble avoir l’avantage sur le VEMS en étant moins affecté par le collapsus des voies aériennes (8). Bien qu’il soit difficile de quantifier l’impact de la bronchoconstriction sur la réduction du VIF1 en présence d’une hyperinflation pulmonaire accrue, il est probable que le VIF1 reflète à la fois l’obstruction et l’hyperinflation. Avec la bronchodilatation, les changements de la fonction pulmonaire et de la dyspnée étaient plus faibles qu’avec le sérum physiologique, mais les changements du FIV1 étaient également similaires à ceux du IVC.

Nous avons également analysé la relation entre les changements de la fonction pulmonaire et la dyspnée pendant la bronchoconstriction aiguë induite par le sérum physiologique, par opposition à la bronchodilatation (8). Une étude précédente n’a trouvé qu’une faible corrélation entre les changements du VEMS et la dyspnée quantifiée par l’échelle de Borg, lorsque l’adénosine 5′-monophosphate et la méthacholine étaient utilisées comme bronchoconstricteurs (19). Nous avons choisi l’EVA, car cette échelle a été signalée comme étant plus sensible que l’échelle de Borg dans des conditions de repos (17, 20). La bronchoconstriction aiguë induite par le sérum physiologique s’est traduite par des corrélations significatives et similaires entre l’EVA et le VEMS, le VIF et la CI (figures 1D-1F). Les corrélations semblaient être les plus fortes pour le VIF1 et la CI. Ces résultats sont en accord avec ceux de Noseda et de ses collègues, qui ont également étudié à la fois la bronchoconstriction et la bronchodilatation ; ils ont constaté que la relation entre l’EVA et les changements des paramètres inspiratoires, tels que l’IVC, la MIF50 et la SRawin, est plus forte que la relation entre l’EVA et le VEMS (7).

L’inhalation de solution saline hypertonique est bien introduite pour l’évaluation de l’hyperréactivité des voies aériennes dans l’asthme (1). On pense que le principal facteur causal est le taux de variation de l’osmolarité, le volume de l’aérosol provoquant une chute de 20 % du VEMS diminuant avec l’augmentation de la concentration (1). La libération de médiateurs par les cellules épithéliales, les nerfs sensitifs et les mastocytes (21) entraîne une contraction des muscles lisses et un œdème des voies respiratoires. La réponse à une solution saline hypertonique dans l’asthme a pu être bloquée par des antagonistes de l’histamine (22, 23), et les mastocytes pulmonaires humains in vitro ont montré une libération d’histamine en quelques secondes qui s’est maintenue après le retrait du stimulus (24). Les leucotriènes, les prostaglandines et les neuropeptides sensoriels pourraient également être impliqués (25).

En effet, par rapport aux non-fumeurs, les patients atteints de bronchite chronique présentent un nombre plus élevé de mastocytes dans les voies respiratoires larges (26) et distales (27), et le nombre de mastocytes augmente avec le degré d’obstruction des voies respiratoires (28). En outre, on a constaté que les niveaux d’histamine étaient élevés dans les expectorations (29) et les urines (30). La présente étude a révélé une augmentation des niveaux d’histamine dans les expectorations après l’inhalation d’une solution saline à 3 % par rapport à une solution saline à 0,9 % ; en outre, les niveaux de tryptase avaient tendance à être élevés. Ceci suggère que les mastocytes sont impliqués dans la réponse à la solution saline hypertonique dans la BPCO. Les mastocytes sont également une source puissante de cystéinyl-leucotriènes, qui n’étaient toutefois pas élevés dans la période, en moyenne, de 8,8 minutes d’inhalation de solution saline hypertonique.

Un rôle pour les mastocytes dans la BPCO est également soutenu par la constatation que la bronchoconstriction par l’AMP, qui serait médiée par l’activation des mastocytes (31), peut être bloquée par un antihistaminique mais pas par un anticholinergique (32). L’activation des terminaisons nerveuses sensorielles par l’AMP a également été proposée (33). Les terminaisons nerveuses pourraient également être impliquées, car les niveaux de substance P dans les expectorations ont été augmentés par l’inhalation d’une solution saline hypertonique (34).

La bronchoconstriction induite par la solution saline isotonique et hypertonique pourrait être considérée comme une séquelle du fluide inhalé et de l’eau se déplaçant dans la lumière des voies aériennes. Cependant, en supposant un effet de volume pur, il faudrait s’attendre à une diminution du nombre de cellules et des concentrations des paramètres de la phase fluide avec la réponse la plus forte. En revanche, le nombre de cellules et les différentiels cellulaires sont restés constants et les niveaux d’histamine et de tryptase ont même augmenté. Par conséquent, quel que soit le mécanisme (osmotique) de la réponse à la solution saline hypertonique, il semble impliquer la libération de médiateurs inflammatoires. La présence d’une  » véritable  » hyperréactivité des voies aériennes est également suggérée par le pourcentage élevé de réponses bronchodilatatrices positives où les effets osmotiques et/ou de volume ne jouent pas de rôle.

On pourrait avancer que le prétraitement avec 200 μg de salbutamol inhalé a biaisé nos résultats, car l’inhalation de salbutamol avait tendance à entraîner des niveaux d’histamine plus faibles dans les expectorations des patients asthmatiques (35). Dans notre étude, le salbutamol n’a ni empêché la différence des concentrations d’histamine, ni fourni une protection complète, comme le démontrent les réponses indésirables après l’inhalation de solution saline.

Chez tous les patients inclus, l’analyse des différentiels cellulaires a soutenu le diagnostic de BPCO, montrant un nombre élevé de neutrophiles et un faible nombre d’éosinophiles. Les valeurs n’ont pas été modifiées par les défis, de même que les concentrations d’IL-8, de MMP-9, de TIMP-1 et de leucotriènes. Chez les BPCO, la composition des expectorations ne semble pas changer pendant les périodes d’induction consécutives (3), contrairement aux sujets sains (14). Bien que les stimuli hypertoniques puissent provoquer la libération d’IL-8 (36) et augmenter l’activité chimiotactique des neutrophiles (37), la durée de notre protocole était apparemment trop courte pour susciter des différences dans la libération ou pour induire la synthèse. Plus important encore, les données indiquent qu’il n’y avait pas de différence appréciable dans la dilution des expectorations entre les deux inhalations de solution saline, ce qui garantit que la différence dans les niveaux d’histamine n’était pas un artefact. Contrairement aux données antérieures (38), nous n’avons trouvé aucune relation entre MMP-9, TIMP-1 ou leur rapport et l’obstruction du flux d’air au départ, probablement en raison du fait que nous n’avons inclus que des patients présentant une obstruction marquée, ce qui a entraîné une plage de VEMS beaucoup plus étroite.

En résumé, les présentes données suggèrent que la réponse de la fonction pulmonaire à une solution saline hypertonique inhalée chez les patients atteints de BPCO modérée à sévère implique à la fois une bronchoconstriction et une hyperinflation pulmonaire. La sensation de dyspnée provoquée par le défi était associée aux changements des volumes inspiratoires et expiratoires forcés ainsi qu’à l’hyperinflation (IC, ITGV), contrairement aux réponses aux bronchodilatateurs, où seuls les paramètres inspiratoires forcés (FIV1) étaient importants. La réponse plus forte à la solution saline hypertonique par rapport à la solution saline isotonique pourrait être médiée, au moins partiellement, par l’activation des mastocytes.